Ранвэк таблетки пролонгированного высвобождения 15 мг 30 шт сатып алу Алматыда

Гиперчувствительность к компонентам препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены). С осторожностью. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата РАНВЭК у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СYРЗА4. Не рекомендуется совместное применение препарата РАНВЭК с другими сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн, циклоспорин, такролимус и ГИБП, или другими ингибиторами JAК. Следует избегать применения препарата РАНВЭК у пациентов с активной тяжелой инфекцией, включая локализованные инфекции. Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Данные о применении упадацитиниба у беременных женщин ограничены. Полученных данных недостаточно для информирования о рисках развития врожденных дефектов и выкидышей, связанных с применением данного лекарственного препарата. Согласно результатам исследований на животных, упадацитиниб может оказывать влияние на развитие плода. В эмбриофетальных исследованиях токсического воздействия препарата у крыс и кроликов упадацитиниб оказывал тератогенное действие в случае, если животные получали упадацитиниб в период органогенеза в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу (15 мг) для крыс и кроликов соответственно. Далее, согласно результатам исследования пре- и постнатального развития на крысах, применение упадацитиниба не оказывало токсического воздействия на самок и детенышей. Предполагаемый риск развития основных врожденных дефектов и выкидышей для беременных женщин неизвестен. Во время любой беременности сохраняется риск развития врожденного дефекта, выкидыша или других неблагоприятных последствий. Клинические соображения. Риск для матери и/или эмбриона/плода, связанный с болезнью. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Неблагоприятные исходы беременности включают преждевременные роды (до 37 недели беременности), низкую массу тела при рождении (менее 2500 г) и малый вес для гестационного возраста при рождении. Данные, полученные в ходе исследований на животных. В исследованиях на крысах и кроликах была продемонстрирована тератогенность упадацитиниба при введении животным в дозе, в 1,6 и 15 раз превышающей клиническую дозу 15 мг (дозы для перорального введения материнским особям составляли 4 мг/кг/сутки и 25 мг/кг/сутки соответственно и были рассчитаны на основании значения АUС). В двух исследованиях эмбриофетального развития на крысах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность у крыс на всех исследованных дозах, за исключением самой низкой - 1,5 мг/кг/сутки. При введении доз 4, 5, 25 и 75 мг/кг/сутки прием упадацитиниба приводил к увеличению частоты развития деформации плечевой кости и лопаточной кости. Кроме того, введение дозы 75 мг/кг/сутки приводило к увеличению частоты развития деформации костей передних и задних конечностей. Кроме того, при приеме доз 25 и 75 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение частоты деформации ребер и нарушений развития скелета, которое также было связано с применением упадацитиниба. В исследовании эмбриофетального развития на кроликах введение препарата животным осуществляли в период органогенеза с 7-го по 19-й день беременности. Упадацитиниб демонстрировал тератогенность в дозе 25 мг/кг/сутки. Среди наблюдавшихся у кроликов нарушений развития, связанных с применением препарата в дозе 25 мг/кг/сутки, было отмечено увеличение частоты постимплантационной гибели плода, увеличение общей частоты и частоты ранней резорбции зародыша, снижение массы тела плода и увеличение частоты развития пороков сердца. Кроме того, в группе животных, получавших дозу 25 мг/кг/сутки, наблюдалось токсическое действие препарата на женские особи, выражавшееся в снижении массы тела животных и потребления пищи, а также увеличении частоты самопроизвольных абортов. В исследовании пре- и постнатального развития на крысах оценивали развитие потомства при условии, что материнские особи подвергались воздействию препарата с момента имплантации и далее на протяжении вскармливания до момента прекращения вскармливания детенышей. Поскольку развитие отклонений, вызванных действием лекарственного препарата в данный период времени, может быть отложенным, наблюдения продолжали до наступления половой зрелости потомства. Препарат вводили материнским особям, начиная с 6-го дня беременности по 20-й день вскармливания. Ни на одном из уровней дозы упадацитиниб не оказывал действия на конечные точки, связанные с поведением и репродуктивной функцией материнских особей и потомства. Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли упадацитиниб или его метаболиты с грудным молоком человека. Доступные данные исследований фармакодинамики и токсического воздействия препарата на животных показали выделение упадацитиниба в молоко. Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Не следует применять препарат РАНВЭК во время грудного вскармливания. Данные, полученные в ходе исследований на животных. После введения упадацитиниба кормящим самкам крыс концентрация упадацитиниба в молоке примерно в 30 раз превышала содержание упадацитиниба в плазме крови материнской особи. Около 97% выводимого с молоком вещества представляло собой исходный лекарственный препарат. Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом. Контрацепция. В исследованиях эмбриофетального развития на животных упадацитиниб оказывал тератогенное действие на крыс и кроликов. Женщинам с сохраненной детородной функцией необходимо использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата РАНВЭК и, по меньшей мере, в течение 4-х недель после окончания лечения. Фертильность. Исследования у животных не показали негативного воздействия упадацитиниба на репродуктивную функцию самцов и самок с репродуктивным потенциалом.

Действующее вещество: Упадацитиниба гемигидрат (в пересчете на безводный Упадацитиниб) - 15,4 (15,0) мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2208, 3550 мПас, маннитол, винная кислота, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Фармакодинамика. Механизм действия. Янус-киназы (JAК) являются важными внутриклеточными ферментами, которые участвуют в передаче сигналов цитокинов или факторов роста, а также вовлечены в широкий спектр клеточных процессов, включая воспалительные реакции, кроветворение и иммунный надзор. Семейство ферментов Янус-киназ представлено четырьмя JAК-белками: JAК1, JAК2, JAКЗ и ТYК2, которые работают в парах, фосфорилируя и активируя белки- переносчики сигнала и активаторы транскрипции (SТАТ). Процесс фосфорилирования, в свою очередь, модулирует экспрессию генов и функции клеток. JAК1 играет важную роль в передаче цитокинами сигналов воспаления, в то время как JAК2 важен для созревания эритроцитов, JAКЗ принимает участие в иммунном надзоре и регуляции функции лимфоцитов. Упадацитиниб - селективный обратимый ингибитор JAК1. Упадацитиниб является более мощным ингибитором JAК1 по сравнению с JAК2 и JAКЗ. В исследованиях активности на культурах клеток с целью прогнозирования фармакодинамического ответа in vivo упадацитиниб демонстрировал селективность в отношении JAК1 в 50-70 раз выше, чем в отношении JAК2, и более чем в 100 раз выше, чем в отношении JAКЗ. Фармакодинамические эффекты. Ингибирование ИЛ-6-индуцированного фосфорилирования SТАТЗ и ингибирование ИЛ-7- индуцированного фосфорилирования SТАТ5. Прием упадацитиниба (в лекарственной форме с немедленным высвобождением) у здоровых добровольцев приводил к зависимому от дозы и концентрации ингибированию ИЛ-6-индуцированного (JAК1/JAК2) фосфорилирования SТАТЗ и ИЛ-7-индуцированного (JAК1/JAКЗ) фосфорилирования SТАТ5 в крови. Максимальное ингибирование наблюдалось через 1 час после приема препарата с возвращением значений показателей фосфорилирования до значений, близких к исходному уровню, по окончании применения препарата. Лимфоциты. У пациентов с ревматоидным артритом во время лечения упадацитинибом наблюдалось небольшое временное увеличение среднего абсолютного количества лимфоцитов по сравнению с исходным уровнем вплоть до недели 36. Количество лимфоцитов постепенно возвращалось к исходному или близкому к исходному уровню при продолжении лечения. Иммуноглобулины. В контролируемом периоде у пациентов с ревматоидным артритом во время терапии упадацитинибом наблюдалось небольшое снижение концентрации lgG и lgМ в крови по сравнению с исходными значениями; однако средние значения на исходном уровне и во время всех визитов были в диапазоне нормальных значений. Высокочувствительный С-реактивный белок. У пациентов с ревматоидным артритом во время первой недели терапии упадацитинибом происходило значительное снижение концентрации высокочувствительного С-реактивного белка по сравнению с исходным уровнем, данный эффект сохранялся на протяжении всего периода лечения. Кардиоэлектрофизиология. Влияние упадацитиниба на длину интервала QТс оценивали у пациентов, получивших одну и несколько доз упадацитиниба. Упадацитиниб не вызывает удлинения интервала QТс в терапевтических и превышающих таковые концентрациях в плазме крови. Фармакокинетика. В терапевтическом диапазоне доз концентрация упадацитиниба в плазме крови пропорциональна дозе. Препарат достигает равновесных концентраций в плазме крови в течение 4х дней с незначительным аккумулированием после применения один раз в сутки в течение нескольких дней. Фармакокинетические свойства препарата РАНВЭК. Всасывание. Тmax - 2-4ч . Влияние пищи с высоким содержанием жиров (по сравнению с приемом натощак), клинически значимое влияние отсутствует АUС 29%, Сmах 39%. Распределение. Связывание с белками плазмы крови (%) 52. Коэффициент распределения лекарственного вещества в крови/плазме 1,0. Метаболизм. Метаболизм СYРЗА4, СУР2D6 (незначительно). Активные метаболиты отсутствуют. Выведение. Период полувыведения в конечной фазе (T1/2) 9-14 ч. Выведение с мочой в неизменном виде 24%*. Выведение с калом в неизменном виде 38%*. Выведение в виде метаболитов 34%*. * На основании введения единичной дозы раствора [14С] упадацитиниба немедленного высвобождения в исследовании массового баланса. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Нарушение функции почек не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение АUС упадацитиниба было на 18%, 33% и 44% выше у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек. Значение Сmах упадацитиниба у пациентов с нормальной функцией почек было сходным с таковым у пациентов с нарушенной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Значение АUС упадацитиниба было на 28% и 24% выше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени соответственно по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Значение Сmах упадацитиниба оставалось неизменным у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести и увеличивалось на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести по сравнению с нормальной функцией печени. Влияние упадацитиниба у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени не изучалось. Индивидуальные факторы. Масса тела, пол, раса, этническая принадлежность и возраст не оказывали клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Фармакокинетика упадацитиниба сопоставима у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Потенциальное влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику упадацитиниба. Метаболизм упадацитиниба in vitro опосредован цитохромом СYРЗА4 при минимальном участии цитохрома СYР2D6. Результаты исследования фармакокинетики упадацитиниба при совместном применении с другими лекарственными препаратами: Кетоконазол 400 мг 1 р/сут х 6 дней, упадацитиниб 3 мг однократно. Отношение (90% ДИ): Cmах 1,70 (1,55-1,89), АUС 1,75 (1,62-1,88. При длительном лечении применять с осторожностью. Рифампицин 600 мг 1 р/сут х 9 дней, упадацитиниб 12 мг однократно. Отношение (90% ДИ): Cmах 0,49 (0,44-0,55), АUС 0,39 (0,37-0,42). Может снизить эффективность ДИ - доверительный интервал. Сравнение соотношения значений Сmах и АUС при совместном применении препарата с упадацитинибом по сравнению с применением упадацитиниба без совместного применения с другими лекарственными препаратами. Упадацитиниб применялся в лекарственной форме с немедленным высвобождением. Метотрексат, ингибиторы ОАТР1В и лекарственные препараты, изменяющие рН (например, антациды или ингибиторы протонной помпы), не оказывают влияния на содержание упадацитиниба в плазме крови. Метаболический фенотип, связанный с активностью СYР2D6, не оказывает влияния на фармакокинетику упадацитиниба, что означает, что ингибиторы СYР2D6 не оказывают клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови. Потенциальное влияние упадацитиниба на фармакокинетику других лекарственных препаратов. Упадацитиниб не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию в плазме крови этинилэстрадиола, левоноргестрела, метотрексата или препаратов, являющихся субстратами цитохрома СYР1А2, СYР2В6, СYР2D6, СYР2С19 CYР2С9. Краткая информация клинических исследованиях. Ревматоидный артрит. Препарат РАНВЭК сравнивался с плацебо в исследованиях SELECT-СОМРARE, SELECT-NEХТ и SELEСТ-ВЕYOND; метотрексатом - в исследованиях SELЕСТ-ЕАRLY и SELЕСТ-МONOTHERAРY; адалимумабом - в исследовании SELЕСТ-СОМРАRЕ. Изучаемая популяция включала следующих пациентов: метотрексат-наивные (SELЕСТ-ЕАRLY); с недостаточным ответом на терапию метотрексатом (SЕLЕСТ-МONOTHERAРY и SELЕСТ-СОМРАRЕ); с неадекватным ответом на традиционные базисные противовоспалительные препараты (БПВП) (SELECT-NEХТ); с неадекватным ответом на хотя бы один генно-инженерный биологический препарат (ГИБП) или его непереносимостью (SELEСТ-ВЕYOND). Во всех исследованиях достоверно большая доля пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг (в виде монотерапии или в комбинации с традиционными БПВП), достигали следующих результатов: Достижение низкой активности заболевания (по индексу DАS28 - СРБ 1). Анкилозируюший спондилит. Препарат РАНВЭК сравнивали с плацебо в исследовании SELEСТ-АХIS 1 (популяция пациентов с недостаточным ответом на НПВС и не получавших ранее ГИБП). К неделе 14 достоверно большая часть пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов: ответа АSАS40, частичной ремиссии по критериям АSАS, ответа ВАSDАI50 и изменения значения АSDАS-СРБ относительно исходного. К неделе 14 значительно большая часть (номинальное значение р< 0,001) пациентов, получавших препарат РАНВЭК 15 мг, достигла следующих результатов: Ответ АSАS20, неактивное заболевание АSDАS, низкая активность заболевания и значительное улучшение АSDАS. Улучшение отдельных компонентов АSАS, включая общую оценку пациентом активности заболевания, общую оценку воспаления и боли в спине в сравнении с плацебо. Значительное улучшение физической функции по оценке ВАSFI. Уменьшение боли в спине по оценке компонента АSАS «выраженность общей боли в спине», а также уменьшение общего уровня боли в шее, спине и в области таза согласно результатам ответов на вопрос 2 по индексу ВАSDАI. Также наблюдалось уменьшение периферической боли и отечности (вопрос 3 по индексу ВАSDI ) и ночной боли в спине. Уменьшение общей и ночной боли в спине наблюдалось уже на неделе 2. Значительное снижение выраженности МРТ-признаков воспаления в позвоночнике и в крестцово-подвздошном сочленении SРАRСС относительно исходного значения. Снижение признаков воспаления при оценке высокочувствительного СРБ. Эффективность лечения проявлялась быстро во всех компонентах оценки. Значительно более выраженные ответы АSАS40 наблюдались уже на неделе 2 лечения и сохранялись до недели 64. Эффективность препарата РАНВЭК 15 мг была показана независимо от разделения на подгруппы по полу, исходному ИМТ, длительности симптомов АС и исходному уровню высокочувствительного СРБ. мг, достигла следующих показателей:- ответ АСR20 и улучшение оценки по опроснику НАQ-Dl на неделе 12; - минимальная активность заболевания и разрешение энтезита на неделе 24; ответы РАS175 и slGAА на неделе 16.

Для приема внутрь. Принимать препарат можно независимо от приема пищи. Таблетку следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не измельчая. Ревматоидный артрит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими традиционными синтетическими БПВП. Псориатический артрит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Препарат РАНВЭК может применяться в качестве монотерапии или в комбинации с небиологическими БПВП. Анкилозирующий спондилит. Рекомендованная доза препарата РАНВЭК составляет 15 мг один раз в сутки. Пропуск приема препарата. В случае пропуска приема препарата РАНВЭК его необходимо принять как можно скорее. Очередную запланированную дозу необходимо принять в соответствии с запланированным графиком. Прекращение приема препарата. Не рекомендуется начинать терапию препаратом РАНВЭК у пациентов с абсолютным числом лимфоцитов менее 500 клеток/мм^3, абсолютным числом нейтрофилов менее 1000 клеток/мм^3 или с уровнем гемоглобина менее 8 г/дл (см. разделы «Побочное действие» и «Особые указания»). Терапию препаратом РАНВЭК необходимо прекратить в случае развития у пациента тяжелой инфекции на время, пока не будет обеспечен контроль инфекции (см. раздел «Особые указания»). Рекомендованное прекращение приема препарата в связи с отклонениями лабораторных показателей. Абсолютное число нейтрофилов (АЧН). Лечение следует прервать, если показатель АЧН ниже 1000 клеток/мм^3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов. Абсолютное число лимфоцитов (АЧЛ). Лечение следует прервать, если показатель АЧЛ ниже 500 клеток/мм^3, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Необходимо оценить на начальном этапе, а затем в соответствии с обычным ведением пациентов. Гемоглобин (Нb). Лечение следует прервать, если показатель Нb ниже 8 г/дл, но можно возобновить при превышении показателем данного порогового значения. Трансаминазы печени. Лечение следует временно прервать при подозрении на медикаментозное поражение печени. Липиды. Лечение пациентов должно осуществляться в соответствии с международными клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Пациентов следует наблюдать через 12 недель после начала терапии и далее в соответствии с клиническими рекомендациями по лечению гиперлипидемии. Особые группы пациентов. Пациенты с нарушением функции почек. Выведение упадацитиниба в значительной степени осуществляется посредством внепочечного клиренса. Пациентам с нарушением функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы препарата не требуется. Исследования применения препарата РАНВЭК у пациентов с терминальной стадией болезни почек не проводились. Предполагается, что гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию упадацитиниба в плазме крови, поскольку основной вклад в полное выведение упадацитиниба вносит внепочечный клиренс (см. раздел «Фармакологические свойства»). Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и средней (класс В по шкале Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение препарата РАНВЭК не рекомендовано у пациентов с тяжелым (класс С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени (см. раздел «Фармакологические свойства»). Применение у пациентов пожилого возраста. Из 4381 пациентов, получавших лечение в пяти клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 906 пациентов с ревматоидным артритом были в возрасте 65 лет и старше. Из 1827 пациентов с псориатическим артритом, получавших терапию в двух клинических исследованиях фазы 3, в общей сложности 274 пациента были в возрасте 65 лет и старше. Не наблюдалось различий в эффективности между пациентами пожилого и молодого возраста. Однако побочные эффекты, включая тяжелые инфекции, чаще наблюдались у людей пожилого возраста. Дети. Отсутствуют данные по безопасности и эффективности применения препарата РАНВЭК у детей и подростков в возрасте до 18 лет. .

Опыт клинических исследований. Ревматоидный артрит. Всего в рамках клинических исследований 4443 пациента с ревматоидным артритом получали терапию упадацитинибом, что соответствует 5263 пациенто-лет. Из всех пациентов 2972 принимали упадацитиниб в течение, по крайней мере, одного года. В исследованиях 3-й фазы 2630 пациентов получали, по крайней мере, 1 дозу лекарственного препарата 15 мг, из которых 1607 пациентов принимали его в течение одного года. Были объединены данные трех плацебо-контролируемых исследований (1035 пациентов, принимавшие по 15 мг препарата 1 раз в день, и 1042 пациентов, принимавших плацебо), для оценки безопасности применения лекарственного препарата в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 12-14 недель с момента начала терапии. Частота развития нежелательных реакций (> 1%) у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг в плацебо- контролируемых исследованиях. РАНВЭК 15 мг. Нежелательная реакция п = 1035 (%): Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП)* 13,5; тошнота 3,5; кашель 2,2; лихорадка 1,2; увеличение массы тела 1,0. Плацебо. Нежелательная реакция п= 1042 (%): Инфекции верхних дыхательных путей (ИВДП)* 9,5; тошнота 2,2; кашель 1,0; лихорадка 0; увеличение массы тела 0,3. * ИВДП включает: острый синусит, ларингит, назофарингит, боль в ротоглотке, фарингит, фаринготонзиллит, ринит, синусит, тонзиллит и вирусные инфекции верхних дыхательных путей. Другие нежелательные реакции, о которых сообщалось менее чем у 1% пациентов в группе, получавшей препарат РАНВЭК 15 мг, и частота возникновения которых была выше, чем в группе плацебо до недели 12, включали пневмонию, опоясывающий герпес, простой герпес (включая герпес ротовой полости), кандидоз полости рта. Описание отдельных нежелательных реакций. Инфекции. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 27,4% по сравнению с 20,9% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 19,5% по сравнению с 24,0% в группе метотрексата. Общая частота развития инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы (2630 пациентов) составила 93,7 случая на 100 пациенто-лет. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития тяжелых инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 1,2% по сравнению с 0,6% в группе плацебо. В контролируемых исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения частота развития инфекций за 12-14 недель в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг составила 0,6% по сравнению с 0,4% в группе метотрексата. Общая частота развития тяжелых инфекций при длительной терапии в группе пациентов, принимавших РАНВЭК 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 3,8 случая на 100 пациенто-лет. Наиболее распространенными серьезными инфекциями были пневмония и флегмона. При продолжительном применении препарата частота развития тяжелых инфекций не нарастала. Туберкулез. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, не наблюдалось случаев активного туберкулеза ни в одной из групп. В исследованиях, где в качестве препарата сравнения применялся метотрексат, не было отмечено случаев развития туберкулеза как в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, так и в группе метотрексата в течение 12- 14 недель наблюдения. Общая частота развития активного туберкулеза при длительном лечении в группе препарата РАНВЭК в дозе 15 мг во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет. Оппортунистические инфекции (за исключением туберкулеза). В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития оппортунистических инфекций за 12-14 недель в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 0,5% по сравнению с 0,3% в группе плацебо. В исследованиях с применением метотрексата в качестве препарата сравнения в группе монотерапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг не было отмечено случаев развития оппортунистических инфекций в течение 12-14 недель наблюдения. Частота развития данных инфекций в группе метотрексата составила 0,2%. Общая частота развития оппортунистических инфекций при длительном лечении в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, во всех пяти клинических исследованиях 3-й фазы составила 0,6 случая на 100 пациенто-лет. Злокачественные новообразования. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, частота развития злокачественных новообразований, за исключением немеланоцитарного рака кожи (НМРК), в группе пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, составила 5 х ВГН было отмечено у 1,0% и 0,3% пациентов в группах пациентов, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Большинство случаев повышения показателей до уровня > 5 х ВГН были временными и не требовали прекращения терапии. Средние уровни КФК повышались через 4 недели, после чего оставались стабильными, в том числе во время более продолжительной терапии. Нейтропения. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа нейтрофилов до показателей ниже 1000 клеток/мм^3 по результатам хотя бы одного измерения у 1,1% и < 0,1% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. В клинических исследованиях при снижении АЧН до уровня < 1000 клеток/мм^3 терапию прерывали. Характер и частота снижения числа нейтрофилов оставались стабильными на более низком уровне относительно начала исследования, в том числе во время более продолжительной терапии. Лимфопения. В плацебо-контролируемых исследованиях, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение числа лимфоцитов до показателей ниже 500 клеток/мм^3 по результатам хотя бы одного измерения у 0,9% и 0,7% пациентов в группах, принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и плацебо соответственно. Анемия. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях, где пациенты в группах получали сопутствующую терапию традиционными БПВП, длившихся до 12-14 недель, наблюдалось снижение уровня гемоглобина до показателей ниже 8 г/дл по результатам хотя бы одного измерения у <0,1% пациентов в обеих группах: принимавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг и группе плацебо. Псориатический артрит. В общей сложности 1 827 пациентов с псориатическим артритом получали терапию упадацитинибом в ходе клинических исследований, что соответствует 1639,2 пациенто-лет экспозиции, из них 722 пациента подвергались воздействию упадацитиниба в течение периода не менее года. В данных исследованиях 3 фазы 907 пациентов получили хотя бы 1 дозу 15 мг препарата РАНВЭК, и из них 359 пациентов подвергались воздействию упадацитиниба в течение не менее года. Были объединены данные двух плацебо-контролируемых исследований (640 пациентов получали РАНВЭК в дозе 15 мг 1 раз в сутки и 635 пациента получали плацебо) для оценки безопасности применения препарата РАНВЭК в дозе 15 мг в сравнении с плацебо в течение 24 недель с момента начала лечения. В целом, профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активным псориатическим артритом, получавших терапию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. На протяжении 24 недель плацебо-контролируемого периода частота возникновения опоясывающего герпеса и простого герпеса была более 1 % (1,1 и 1,4% соответственно) при терапии препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг, и 0,8 и 1,3% соответственно - при применении плацебо. У пациентов, получавших препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, также наблюдалась более высокая заболеваемость акне и бронхитом (1,3 и 3,9 % соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0,3 и 2,7 % соответственно). Анкилозируюший спондилит. В общей сложности 182 пациента с анкилозирующим спондилитом получали препарат РАНВЭК в дозе 15 мг в клиническом исследовании (237,6 пациенто-лет экспозиции), из которых 160 человек подвергались воздействию препаратом РАНВЭК в дозе 15 мг на протяжении периода не менее года. В целом профиль безопасности, наблюдаемый у пациентов с активной формой анкилозирующего спондилита, получавших в качестве терапии препарат РАНВЭК в дозе 15 мг, был сопоставим с профилем безопасности, наблюдаемым у пациентов с ревматоидным артритом. Не выявлено новых данных по безопасности.

В рамках клинических исследований максимальная доза упадацитиниба была эквивалентной 60 мг по показателю суточной АUС при приеме 1 раз в сутки препарата пролонгированного действия. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с таковыми, наблюдавшимися при введении более низких доз. Специфической токсичности не обнаружено. Ожидалось, что около 90% введенной дозы упадацитиниба (в диапазоне доз, оцениваемых в клинических исследованиях) будет выводиться в течение 24 часов. В случае передозировки рекомендуется наблюдать пациента на предмет развития признаков и симптомов развития нежелательных явлений. Пациентам, у которых развились нежелательные реакции, следует назначить соответствующее лечение.

Мощные ингибиторы СYРЗА4. При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными ингибиторами СYРЗА4 (например, кетоконазолом) наблюдается увеличение концентрации упадацитиниба в плазме крови (см. раздел «Фармакологические свойства»). Следует с осторожностью применять препарат РАНВЭК у пациентов, получающих длительное лечение мощными ингибиторами СYРЗА4. Мощные индукторы СYРЗА4. При совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами СYРЗА4 (например, рифампицин) наблюдается снижение концентрации упадацитиниба в плазме крови. Совместное применение может привести к снижению терапевтического эффекта препарата РАНВЭК (см. раздел «Фармакологические свойства»). Необходимо наблюдать пациентов на предмет изменений состояния здоровья при совместном применении препарата РАНВЭК с мощными индукторами СYРЗА4.

Хранить в местах, недоступных для детей при температуре не выше 25 °С.

2 года