АКИНЗЕО набор капс. 1 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до

18 лет. Беременность. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Следует с осторожностью применять у пациентов со склонностью к увеличению интервала QT.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Планирование беременности. Женщинам, планирующим беременность, перед началом приема препарата рекомендуется сделать тест на беременность, чтобы убедиться в ее отсутствии. Также необходимо принимать контрацептивы в течение 1 месяца после окончания терапии Акинзео.

Беременность. Палоносетрон. Данных о влиянии палоносетрона на беременных нет. Исследования на животных не показали прямого или возможного токсического воздействия палоносетрона на репродуктивную функцию. Нетупитант. Данных о влиянии нетупитанта на беременных нет. Исследования на животных показали токсическое воздействие нетупитанта на репродуктивную функцию, включая развитие тератогенного эффекта у кроликов. Таким образом, применение препарата Акинзео во время беременности противопоказано.

Период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяются ли в грудное молоко палоносетрон или нетупитант. Не исключен риск для новорожденного. Не следует применять препарат Акинзео в период грудного вскармливания. После окончания терапии препаратом Акинзео рекомендуется еще в течение 1 месяца воздерживаться от кормления грудью.

1 капсула содержит: таблетки нетупитанта 100 мг (3 шт.), мягкая желатиновая капсула палоносетрона 0,5 мг (1 шт.)

Состав на 1 таблетку нетупитанта: Действующее вещество: нетупитант 100 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (рН 101) 20,5 мг, сахарозы лауриловый эфир 10,0 мг, повидон К-30 7,0 мг, вода очищенная, кроскармеллоза натрия 3,0 мг, кремния диоксид (коллоидный)

3,0 мг, натрия стеарилфумарат 1,0 мг, магния стеарат 0,5 мг.

Состав на 1 мягкую желатиновую капсулу палоносетрона: Действующее вещество: палоносетрона гидрохлорид 0,56 мг

(в пересчете на палоносетрон 0,50 мг). Вспомогательные вещества (содержимое): глицеролмонокаприлокапрат (тип I)

62,20 мг, глицерол 3,37 мг, полиглицерилолеат 0,87 мг, вода очищенная 2,93 мг, бутилгидроксианизол (ВНА) 0,07 мг.

Фармакодинамика. Механизм действия. Нетупитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина-1 (NК1) субстанции Р. Палоносетрон является антагонистом рецептора 5-НТз, обладающим высоким сродством с этим рецептором и не имеющим связи с другими рецепторами. Химиотерапевтические вещества вызывают тошноту и рвоту, стимулируя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток тонкого кишечника. Затем серотонин активирует 5-НТз рецепторы, расположенные на вагусных афферентах, чтобы инициировать рвотный рефлекс. Отсроченная рвота была связана с активацией тахикининовых рецепторов нейрокинина-I (NК1) (распределенных в центральной и периферической нервной системе) веществом Р. Как показано в исследованиях in vitro и in vivo, нетупитант подавляет позыв к рвоте посредством вещества Р.

Нетупитант пересекает гематоэнцефалический барьер с рецепторами NКI в количестве 92,5%, 86,5%, 85,0%, 78,0% и 76,0% в стриатуме в 6, 24, 48, 72, и 96 часов, соответственно, после введения 300 мг нетупитанта.

Клиническая эффективность и безопасность. Пероральный прием Акинзео в комбинации с дексаметазоном предотвращает приступ острой и отсроченной тошноты и рвоты при высоко- и умеренноэметогенной химиотерапии онкобольных в двух отдельных основных исследованиях.

Исследование высокоэметогенной химиотерапии.

В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом контролируемом клиническом исследовании при участии 694 пациентов, эффективность и безопасность однократной дозы перорального препарата Акинзео сравнили с однократной дозой палоносетрона у онкобольных, проходивших курс химиотреапии с цисплатином (средняя доза 75 мг/кв.м). Эффективность Акинзео оценивали у 135 пациентов, которые получали однократную дозу (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) и у 136 пациентов, которые получали палоносетрон 0,5 мг. Схема приема пероральных препаратов при эметогенной химиотерапии. Схема приема: День 1 - Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг), Дексаметазон 12 мг; Палоносетрон

0,5 мг, Дексаметазон 20 мг. Акинзео: День 2-4 - Дексаметазон

8 мг 1 раз в сутки; Палоносетрон: Дексаметазон 8 мг 2 раза в сутки. Начальным пунктом оценки эффективности считалась полная ремиссия (без позывов к рвоте, без необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса высокоэметогенной химиотерапии.

Соотношение пациентов, получающих курс химиотерапии с цисплатином (группы и фазы).

Начальный пункт оценки эффективности: Акинзео n=135. Палоносетрон 0,5 мг n=136. Полный ответ Акинзео 89,6 %,

Палоносетрон 76,5 %, р-значение 0,004.

Вторичный пункт оценки эффективности. Острая фаза Акинзео 98,5 %, Палоносетрон 89,7 %, р-значение 0,007. Отсроченная фаза Акинзео 90,4 %, Палоносетрон 80,1 %, р-значение 0,018.

Отсутвие рвоты: Острая фаза Акинзео 98,5 %, Палоносетрон 89,7 %, р-значение 0,007. Отсроченная Акинзео 91,9 %, Палоносетрон 80,1 %, р-значение 0,006. Полная Акинзео 91,1 %, Палоносетрон 76,5 %, р-значение 0,001.

Отсутствие тошноты: Острая фаза Акинзео 98,5 %, Палоносетрон 93,4 %, р-значение 0,050. Отсроченная Акинзео 90,4 %, Палоносетрон 80,9 %, р-значение 0,004. Полная Акинзео 89,6 %, Палоносетрон 79,4 %, р-значение 0,021. Примечание:

Острая фаза: 0-24 часа после терапии цисплатином. Отсроченная фаза: 25 -120 часов после терапии цисплатином. Полная: 1-120 часов после терапии цисплатином.

Исследование при умеренноэметогенной химиотерапии у онкобольных. В мультицентровом, ранодомизированном, паралелльном, двойном-слепом, активно-контролируемом, с исследованием превосходства, клиническом исследовании эффективность и безопасность однократной пероральной дозы препарата Акинзео (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) сравнили с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у онкобольных, получающих первый цикл химиотерапии с антрациклинами и циклофосфамидами для лечения твердых злокачественных опухолей. Во время проведения исследоввания антрациклино-циклофосфамидная терапия была признана умеренноэметогенной. В последних исследованиях она считается высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона.

Схема приема пероральных препаратов при умеренноэметогенной терапии. Схема приема: День 1: Акинзео (нетупитант 300 мг+ палоносетрон 0,5 мг), дексаметазон 12 мг; Палоносетрон 0,5 мг, дексаметазон 20 мг; День 2-3: Акинзео, Палоносетрон - отсутствие терапии.

После завершения первого цикла пациентам было предложено участие в мультицикловом исследовании с повторением первого цикла. Ограничений по количеству циклов не было. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (Акинзео n=725; палоносетрон n=725). Из них 1438 пациентов (98,8 %) завершили первый цикл, и 1286 (84,4 %) пациентов продолжили участие в многоцикловом исследовании. Всего 907 пациентов (62,3 %) завершили многоцикловое исследование, максимальное количество циклов было 8. Всего 724 пациента (99,9 %) получали терапию циклофосфамидом. Все пациенты дополнительно получали доксорубицин (68,0 %) или эпирубицин (32,0 %). Основным критерием эффективности был процент ПО в отложенной фазе, 25-120 часов после начала применения химиотерапии. Пациенты продолжили участие в мультицикловом исследовании, максимум до 7 дополнительных циклов химиотерапии. Противорвотное действие препарата Акинзео поддерживалось на протяжении повторных циклов у тех пациентов, которые продолжали прием препарата в каждом из циклов. Влияние тошноты и рвоты на жизнь пациентов оценивалось с помощью опросника функциональной оценки качества жизни (FLIЕ). Соотношение пациентов с отсутствием общего влияния на повседневную жизнь составляла на 6,3 % выше (р-значение = 0,005) в группе Акинзео (78,5 %), чем в группе палоносетрона (72,1 %).

Мулътицикловое исследование безопасности на пациентах, получающих высоко- эметогенную химиотерапию или умеренноэ.метогепную химиотерапию. В отдельном исследовании с участием 413 пациентов, перенесших начальные и повторные циклы химиотерапии (в том числе на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина), были рандомизированы для получения Акинзео (n = 309) или апрепитанта и палоносетрона (n = 104). Безопасность и эффективность сохранялись на протяжении всех циклов.

Фармакокинетика. Всасывание. Нетупитант. Данные по абсолютной биодоступности нетупитанта у человека отсутствуют. По данным двух исследований (нетупитант, внутривенно) биодоступность у человека составляет более 60 %.

В исследованиях с применением однократных пероральных доз, нетупитант определяли в плазме крови от 15 минут и до 3-х часов после введения. Изменение концентрации препарата в плазме крови представляет собой процесс поглощения первого порядка и достигает Сmах примерно через 5 часов. Наблюдалось сверхпропорциональное увеличение Сmах и АUС параметров для доз от 10 мг до 300 мг. У 82 здоровых добровольцев, принимающих однократную дозу нетупитанта 300 мг, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляла 486 ± 268 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение), а среднее время достижения максимальной концентрации (Тmах) составляло 5,25 часа, АUС составляла 15032 ± 6858 х.нг/мл.

В обобщенном анализе, у женщин наблюдалось более сильное влияние нетупитанта по сравнению с мужчинами; регистрировалось 1,31-кратное увеличение Сmах, и 1,02-кратное увеличение АUС, а также увеличение в 1,36 раза периода полувыведения. AUСО-оо и Сmах нетупитанта увеличились в 1.1 и 1.2 раза, соответственно, после употребления пищи с высоким содержанием жиров.

Палоносетрон. При пероральном приеме палоносетрон хорошо абсорбируется, а его абсолютная биодоступность достигает

97 %. После однократной пероральной дозы с использованием буферного раствора среднее значение максимальной концентрации палоносетрона (Сmах) и площадь под кривой концентрация-время (АUС O-оо) были пропорциональны дозе в диапазоне от 3,0 до 80 мкг/кг у здоровых добровольцев.

У 36 здоровых мужчин и женщин, которые получали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона, максимальная концентрация в плазме крови (Сmах) составляет 0,81 ± 1,66 нг/мл (среднее ± стандартное отклонение) и время максимальной концентрации (Тmах) составило 5,1 ± 1,7 часа. У пациентов женского пола (n = 18), средняя АUС была на 35% выше, а средняя Сmах на 26 % выше, чем у пациентов мужского пола

(n = 18). У 12 онкобольных, которые принимали однократную дозу 0,5 мг палоносетрона за один час до химиотерапии, Сmах составляет 0,93 ± 0,34 нг / мл и Тmах - 5,1 ± 5.9 часов. АUС у онкобольных была на 30% выше, чем у здоровых добровольцев.

Пища с высоким содержанием жира не влияла на Сmах и АUС при пероральном приеме палоносетрона.

Распределение. Нетупитант. При однократном пероральном приеме нетупитанта 300 мг онкобольными, распределение нетупитанта характеризуется двухкамерной моделью с предполагаемым средним общим клиренсом 20,5 л/ч и большим объемом распределения в центральном отсеке (486 л). Связывание нетупитанта и его двух основных метаболитов М1 и М3 с белком плазмы человека >99 % при концентрациях в пределах от 10 до 1500 нг/мл. Третий основной метаболит М2 на >97% связан с белками плазмы. Палоносетрон. Палоносетрон имеет объем распределения около 8,3 ± 2,5 л/кг. Около 62 % палоносетрона связывается с белками плазмы.

Метаболизм. Нетупитант. Три метаболита были обнаружены в плазме крови при пероральном приеме доз нетупитанта 30 мг и выше (производное дезметила, М1; производное N-оксида, М2; производное ОН-метила, М3). Исследования метаболизма показали, что СYРЗА4 и, в меньшей степени, СYР2D6 и СYР2С9 участвуют в метаболизме нетупитанта. После приема однократной дозы нетупитанта, составляющей 300 мг, средние отношения радиоактивности нетупитант/плазма варьировались от 0,13 до 0,49 в течение 96 часов после приема. Соотношение зависит от времени с постепенно снижающимися значениями за 24 ч после приема, указывая на то, что нетупитант быстро метаболизируется. Средняя Сmах составляла примерно 11%, 47% и 16% исходного вещества для М1, М2 и М3 соответственно; у М2 была самая низкая АUС по отношению к исходному веществу (14%), тогда как АUС М1 и М3 составляла примерно 29% и 33% исходного вещества, соответственно. Метаболиты М1, М2 и М3 продемонстрировали фармакологическую активность в фармакодинамической модели животных, где М3 был натболее активным, а М2 наименее активным. Палоносетрон. Палоносетрон выводится несколькими путями; примерно 50 % метаболизируется с образованием двух основных метаболитов: 14-оксида-палоносетрона и

6-S-гидрокси- палоносетрона. Каждый из этих метаболитов обладает менее чем 1 % от 5-НТз активности антагониста палоносетрона. Исследования метаболизма in vitro показали, что изоферменты СYР2D6 и, в меньшей степени, СYРЗА4 и СYР1А2 участвуют в метаболизме палоносетрона. Однако клинические фармакокинетические исследования не выявили существенных отличий между быстрыми и медленными метаболизаторами субстратов СYР2D6. Выведение. Нетупитант. При приеме однократной дозы Акинзео, нетупитант выводится из организма мультиэкспоненциальным путем, со средним периодом полувыведения, составляющим 88 часов у онкобольных. Почечный клиренс не является существенным методом выведения веществ, связанных с нетупитантом. Средняя доля пероральной дозы нетупитанта, которая выводится в неизмененном виде с мочой, составляет менее 1 %; в общей сложности 3,95 % и 70,7 % от радиоактивной дозы восстанавливались в моче и кале, соответственно. Примерно половина радиоактивности при пероральном приеме нетупитанта [14С] восстанавливалась из мочи и кала в течение 120 ч после введения. Конечный период полувыведения завершается на 29-30 день после приема нетупитанта. Палоносетрон. При однократном пероральном приеме дозы [14С]-палоносетрона

0,75 мг шестью здоровыми добровольцами, 85 % до 93 % от общей радиоактивности выводились с мочой, и от 5 % до 8 % выводились с калом. Количество неизмененного палоносетрона в моче составляет примерно 40 % от введенной дозы. У здоровых добровольцев, которые принимали капсулы палоносетрона

0,5 мг, период полувыведения в конечной фазе (t1/2) палоносетрона составлял 37 ± 12 часов (в среднем ± стандартное отклонение), и у онкобольных -t1/2 составлял 48 ± 19 часов. После однократного введения приблизительно 0,75 мг палоносетрона внутривенно, общий клиренс палоносетрона у здоровых добровольцев составлял 160 ± 35 мл/ч/кг (среднее ± стандартное отклонение), а почечный клиренс составил 66,5 ± 18,2 мл/ч/кг.

Фармакокинетика у особых групп пациентов. Нарушение функции печени. Нетупитант. Максимальные концентрации и общее влияние нетупитанта были увеличены у пациентов с легкой (n= 8), умеренной (n = 8), и тяжелой (n = 2) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя индивидуальная изменчивость регистрировалась у пациентов с печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев. Воздействие нетупитанта (Сmах, АUС 0-t и

АUС 0-оо) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами было на 11%, 28% и 19% выше при легкой и на 70 %, 88 % и 143 % выше при печеночной недостаточности средней степени, соответственно. Таким образом, корректировка дозировки для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Существуют ограниченные данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (согласно классификации Чайлд-Пью >9).

Палоносетрон. Печеночная недостаточность существенно не влияет на общий клиренс палоносетрона по сравнению со здоровыми добровольцами. В то время как период полувыведения в конечной фазе и среднее системное воздействие палоносетрона увеличивается у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, снижение дозы не требуется. Нарушение функции почек.

Нетупитант. Специальных исследований для оценки воздействия нетупитанта на пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. В исследовании АDМЕ, менее 5 % от всех материалов, связанных с нетупитантом, выводились из организма с мочой, и менее 1 % дозы нетупитанта выводилось в неизмененном виде с мочой, поэтому любое накопление нетупитанта или метаболитов после приема однократной дозы незначительно. Кроме того, ФК исследование популяции не показало корреляцию между ФК параметрами нетупитанта и маркерами дисфункции почек. Палоносетрон. Почечная недостаточность легкой и средней степени существенно не влияет на параметры ФК палоносетрона. Общее системное воздействие палоносетрона введенного внутривенно больным с почечной недостаточностью тяжелой степени по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. В ФК исследовании популяции, пациенты со сниженным клиренсом креатинина (СLCR) также имели пониженный клиренс палоносетрона, но это снижение не привело к существенному изменению воздействия палоносетрона. Таким образом, Акинзео можно принимать пациентам с почечной недостаточностью без корректировки дозы. Влияние нетупитанта и палоносетрона не оценивалось у больных с терминальной стадией почечной недостаточности.

Для перорального применения. Капсулу необходимо проглатывать целиком независимо от приема пищи. Взрослые. Одну капсулу принять примерно за один час до начала каждого цикла химиотерапии. Рекумендуемая пероральная доза дексаметазона должна быть снижена на 50 % при одновременном применении с Акинзео. Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты старше 75 лет должны принимать препарат с осторожностью в связи с длительным полураспадом активных веществ и ограниченным опытом применения у данной группы пациентов. Дети. Эффективность и безопасность применения препарата Акинзео у детей не установлена.

Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью от легкой до тяжелой степени не требуется. Почечная экскреция для нетупитанта незначительна. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени фармакокинетические параметры палоносетрона существенно не меняются. Общее системное воздействие при внутривенном введении палоносетрона пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности по отношению к здоровым добровольцам увеличилось примерно на 28 %. Фармакокинетика палоносетрона и нетупитанта не изучалась для пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которые нуждаются в гемодиализе, данные по эффективности и безопасности Акинзео у таких пациентов недоступны. Поэтому применение Акинзео таким пациентам не рекомендуется. Пациенты с нарушением функции печени. Коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточнотью от легкой до умеренной степени не требуется (значение согласно классификации Чайлд-Пью 5-8). Существуют ограниченные данные для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (значение согласно классификации Чайлд-Пью >9). Так как использование препарата для пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности может быть связано с усиленным воздействием нетупитанта, Акинзео таким пациентам следует использовать с осторожностью.

Среди побочных реакций, связанных с приемом препарата Акинзео, чаще всего сообщалось о головной боли (3,6 %), запор (3,0%) и усталость (1,2%). Ни один из этих случаев не является серьезным. Профиль безопасности препарата Акинзео оценивали у 1169 онкобольных, получающих по крйней мере один курс высоко- или умеренноэметогенной химиотерапии в трех двойных слепых активно-контролируемых исследованиях. Побочные реакции чаще встречаются при применении Акинзео, чем при приеме палоносетрона 0, 5 мг. Данные приведены по классам систем органов и частоте согласно терминологии МеdDRА.

Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто

(> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до

< 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1000) и очень редко

(< 1/10 000), неизвестно (объем доступных данных не дают возможности оценить). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения, лейкоцитоз; редко - цистит, лейкопения, лейкоцитоз. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита; редко - гипокалиемия. Нарушения психики: нечасто - бессоница; редко - острый психоз, смена настроения, нарушение сна. Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - тошнота; редко - гипестезия. Нарушения со стороны органов чувств: нечасто - головокружение; редко - конъюнктивит, размытое зрение. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой

системы: нечасто - атриовентрикулярная блокада первой степени, кардиомиопатия, нарушение проводимости сердца;

редко - аритмия, атриовентрикулярная блокада второй степени, блокада ножки пучка Гиса, недостаточность митрального клапана, ишемия миокарда, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - гипертензия; редко - гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы: нечасто - икота. Нарушения со стороны желудочно-кишечного

тракта: часто - запор; нечасто - боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота; редко - дисфагия, обложенный язык. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:редко - боль в спине. Общие нарушения: часто - усталость; нечасто - астения; рдко - жар,боль в груди, изменение вкусоощущения.

Случаи из исследований: нечасто - повышения уровня

печеночных трансаминаз, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня креатинина в крови, удлиненный интервал QТ в ЭКГ; редко - повышение уровня

билирубина в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, снижение сегмента SТ в ЭКГ, Отклонение сегмента SТ-Т в ЭКГ, повышение уровня тропонина.

Описание отдельных побочных реакций. Частых побочных реакций по отношению к нетупитанту, новому компоненту комбинированного препарата, не наблюдалось, так как их частота схожа с частотой побочных реакций на палоносетрон. Сообщалось об отеке глаз, одышке, миалгии при приеме палоносетрона, однако, это не относится к самому препарату Акинзео. Все эти реакции были редкими. Очень редко сообщалось об анафилаксии, анафилактической, анафилактоидной реакции и шоке при постмаркетинговом применении палоносетрона внутривенно.

Специальной информации о передозировке препаратом Акинзео при терапии нет. В клинических исследованиях использовали нетупитант до 600 мг и палоносетрон до 6 мг и это не вызывало вопросов по безопасности применения. В случае передозировки прием препарата следует прекратить, за пациентом необходимо наблюдать и применять стандартное поддерживающее лечение.

Из-за противорвотной активности нетупитанта и палонсетрона, рвота, вызванная лекарственными средствами, может быть неэффективна. Исследования диализа не проводились. Однако, ввиду высокого объема распределения нетупитанта и палоносетрона, диализ в случае передозировки может быть неэффективен.

При одновременном применении Акинзео и других ингибиторов СYРЗА4 уровень концентрации нетупитанта в плазме крови может увеличиться. При одновременном применении Акинзео с лекарственными средствами, которые подавляют активность СYРЗА4, концентрация нетупитанта в плазме крови может быть снижена, и это может привести к снижению эффективности. Акинзео может увеличить концентрацию в плазме крови сопутствующих лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется при участии СYРЗА4. У человека нетупитант выводится в основном через печень, при участии СYРЗА4 с предельной почечной экскрецией. Нетупитант является субстратом и умеренным ингибитором изофермента СYРЗА4 при введении 300 мг. Палоносетрон выводится из организма, как через почки, так и метаболически, причем посредством

СYР энзимов, главным образом СYР20D, в меньшей степени СYРЗА4 и СYР1А2 изоэнзимов. Основываясь на исследованиях in vitro, палоносетрон не подавляет и не стимулирует изоэнзим цитохрома Р450 в клинически релевантных концентрациях.

Нетупитант и палоносетрон при пероральном приеме:

rлинически значимых случаев взаимодействия в фармакокинетике не наблюдалось. Субстраты СYРЗА4: Дексаметазон. Совместное применение 300 мг нетупитанта с дексаметазоном (день 1 - 20 мг, день 2-4 - 8 мг 2 раза в день) значительно увеличивает концентрацию последнего в зависимости от времени и дозировки. Площадь под кривой дексаметазона – АUСо-24(день 1), АUС24-36 (день 2), АUС84-108 и АUС84-00 (день 4) увеличилась в 2,4 раза при одновременном применении с нетупитантом, 300 мг. Фармакокинетический профиль нетупитанта остался неизмененным при комбинации с дексаметазоном. Таким образом, дозировку дексаметазона необходимо снижать приблизительно на 50 % при одновременном пероральном применении с Акинзео.

Другие лекарственные препараты, применяемые в химиотерапии (доцетаксел, этопозид, циклофосфамид): концентрация доцетаксела и этопозида увеличилась на 37 % и 21 %, соответсвенно, при одновременном применении с Акинзео.

С циклофосфамидами такого эффекта при одновременном приеме с нетупитантом не наблюдалось.

Оральные контрацептивы: Акинзео при одновременном пероральном приеме с 60 мкг этинилэстрадиола не оказал существенного влияния на АUС последнего. При одновременном приеме с 300 мкг левоноргестрела АUС левоноргестрела увеличилась в 1,4 раза. Влияния на эффективность гормональных контрацептивов при одновременном приеме с Акинзео не наблюдалось. Фармакокинетика нетупитанта и палоносетрона оставалась неизменной.

Эритромицин и мидазолам. Концентрация эритромицина и мидазолама в плазме крови при одновременном приеме с нетупитантом увеличилась в 1,3 и 2,4 раза, соответственно. Это не было рассмотрено как клинически важный эффект. Фармакокинетический профиль нетупитанта оставался неизменным. Потенциальный эффект от увеличения концентрации мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии СYРЗА4 (алпразолам, триазолам) должен учитываться при одновременном назначении с Акинзео.

Серотониновые лекарственные препараты (СИ-ОЗС и СИ-ОЗС-Н).

Были сообщения о серотниновом синдроме после одновременного приема 5-НТз антагонистов и других серотониновых лекарственных средств

(включая СИ-ОЗС и СИ- ОЗС-Н).

Другие лекарственные препараты, влияющие на фармакокинетику Акинзео. Нетупитант преимущественно выводится при участии СYРЗА4, поэтому одновременный прием с лекарственными средствами, которые ингибируют или стимулируют активность изофермента СYРЗА4, могут влиять на концентрацию нетупитанта в плазме крови. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме с сильными СYРЗА4 ингибиторами (например, кетоконазол), а одновременного приема с сильными индукторами СYРЗА4 следует избегать (например, рифампицин).

Эффект кетоканозола и рифампицина. Одновременный прием ингибиторов изофермента СYРЗА4 - кетоконазола с Акинзео увеличило АUС нетупитната в 1,8 раз и Сmах в 1,3 раза по сравнению с приемом только Акинзео. Совместное применение с кетоконазолом не влияет на фармакокинетику палоносетрона.

Следовательно, к совместному приему сильных ингибиторов СYРЗА4 (например, кетоконазола) с Акинзео следует отнестись с осторожностью, а совместное применение с сильными индукторами СУРЗА4 (например, рифампицин) следует избегать.

Взаимодействие Акинзео с препаратами, которые являются субстратами переносчика Р- гликопротеина, маловероятно. Нетупитант не является субстратом переносчика

Р- гликопротеина. При введении нетупитанта в день 8 в 12-дневном режиме приема дигоксина, изменений в фармакокинетике дигоксина не наблюдалось. Ингибирование белка, определяющего резистентность рака молочной железы (ВСRР) и глюкоронидации изофермента UGТ2В7 нетупитантом, является маловероятным. Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует изофермент UGТ2В7, масштаб этого явления в клиническом исследовании не представлен. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с пероральными субстратами этого фермента (напр. зидовудином, вальпроевой кислотой, морфином).

Данные in vitro показывают, что нетупитант ингибирует эффлюкс переносчика белка рака молочной железы (ВСRР). Клинические данные не представлены. Данные in vitro показывал, что нетупитант является ингибитором Р-гликопротеина.

В исследовании на здоровых добровольцах нетупитант не оказал влияния на концентрацию дигоксина, субстрат Р-гликопротеина, однако увеличил среднюю максимальную концентрацию в 1,09 раза [90 % Сl 0,9 - 1,31]. Не исключено, что этот эффект мог иметь большее клиническое значение у онкобольных с нарушением функции почек. Таким образом, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном приеме нетупитанта с дигоксином или другими субстратами Р-гликопротеина, такими как дабигатран или колхицин.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Запор. Так как палоносетрон может увеличивать время прохождения в кишечнике, пациентов, страдающих от запоров или с признаками подострой непроходимости кишечника, следует наблюдать после приема. Сообщалось о случаях запора с копростазом, требующих госпитализации, после приема палоностерона, 0,75 мг. Серотониновый синдром. Сообщалось о случаях серотонинового синдрома с использованием 5-НТз антагонистов в качестве монотерапии, либо в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными средствами, (в том числе селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторами обратного захвата норадреналина и серотонина (ИОЗНС). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов с серотониновым синдромом. Синдром удлиненного интервача QТ. Исследование ЭКГ проводилось у здоровых добровольцев женского и мужского пола, которые принимали нетупитант перорально по 200 или

600 мг, в сочетании с палоносетроном, 0,5 мг или 1,5 мг, соответственно. Исследование не выявило клинически важных эффектов на параметры ЭКГ: наивысшая точечная оценка плацебо и базовая линия, корректирующая интервал QТс составила 7,0 мс (односторонний верхний 95% доверительный предел 8,8 мс), наблюдаемая через 16 часов после приема сверхтерапевтических доз (600 мг нетупитанта и 1,5 мг палоносетрона). Верхний 95% доверительный предел точечной оценки плацебо и базовой линии скорректировали QТсl в пределах 10 мс на всех временных точках в течение 2 дней после введения исследуемого препарата. Однако, поскольку Акинзео содержит антагонист рецептора 5-НТз, следует проявлять осторожность при одновременном приеме с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QТ для пациентов, у которых диагностировалось, или может развиться удлинение интервала QТ. Эти условия включают в себя пациентов с личной или семейной историей удлинения интервала QТ, с электролитными нарушениями, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмией, нарушениями проводимости, и пациентов, принимающих антиаритмические лекарственные средства или другие лекарственные средства, которые приводят к удлинению интервала QТ или нарушению электролитов. Гипокалиемия и гипомагниемия подлежат лечению до приема препарата. Данный препарат не следует применять для лечения и предотвращения тошноты и рвоты после химиотерапии, если это не связано со следующим курсом химиотерапии. Следует проявлять осторожность при приеме препарата пациентами с печеночной недостаточностью тяжелой степени, так как данные для таких пациентов ограниченны. Настоящий препарат должен использоваться с осторожностью для пациентов, принимающих перорально одновременно активные вещества, которые метаболизируются главным образом через СYРЗА4 и с узким терапевтическим диапазоном, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, альфентанил, диэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин.

Химиотерапевтические средства, которые являются субстратами для СYРЗА4. Нетупитант является умеренным ингибитором СYРЗА4 и может повышать воздействие химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами для СYРЗА4, например, доцетаксел. Таким образом, пациенты должны наблюдаться в виду повышенной токсичности химиотерапевтических агентов, которые являются субстратами СYРЗА4, включая иринотекан. Кроме того, нетупитант может также повлиять на эффективность химиотерапевтических агентов, которым требуется активация посредством метаболизма СYРЗА4. Акинзео содержит сорбитол и сахарозу. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазным дефицитом не следует принимать данный лекарственный препарат.

Препарат может содержать следы соевого лецитина. Таким образом, пациенты с гиперчувствительностью к арахису или сое должны тщательно следить за признаками аллергической реакции.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ. Акинзео имеет умеренное влияние на сопособность управления автомобилем и механизмами. Но так как препарат может вызывать головокружение, сонливость, усталость, пациенту следует воздержаться от управления автомобилем и от работ с механизмами при появлении таких симптомов.

3 года