ЭКСДЖИВА р-р д/ин. (фл.) 70мг/мл - 1.7мл 1 шт. — информация о рецептурном препарате

Препарат Эксджива показан к применению: для профилактики костных осложнений (КО) у взрослых пациентов с множественной миеломой и с солидными опухолями с метастазами в кости; для лечения нерезектабельной гигантоклеточной опухоли кости у взрослых пациентов или подростков со сформировавшимся скелетом, а также в случаях, когда хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском серьезных осложнений.

Гиперчувствительность к деносумабу или к любому из вспомогательных веществ. Тяжелая нелеченая гипокальциемия. Недолеченные повреждения вследствие стоматологического или челюстно-лицевого хирургического вмешательства.

Действующее вещество: деносумаб. Каждый флакон содержит 120 мг деносумаба в 1,7 мл раствора для подкожного введения. 1 мл раствора для подкожного введения содержит 70 мг деносумаба. Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: сорбитол (E 420), натрий.

Фармакодинамика: механизм действия: лиганд RANK представляет собой белок, присутствующий в виде мембранно -связанной или растворимой формы. RANKL необходим для формирования, функционирования и выживания остеокластов - единственного типа клеток, ответственных за резорбцию кости. Повышенная активность остеокластов, индуцированная RANKL, является основной причиной деструкции костной ткани при метастатическом заболевании костей и при множественной миеломе. Деносумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело (IgG2), которое нацелено и связывается с высокой аффинностью и специфичностью с RANKL, предотвращая взаимодействие между RANKL и RANK, что приводит к уменьшению числа остеокластов и ингибированию их функции, уменьшая в результате костную резорбцию и деструкцию костной ткани, вызванную злокачественными новообразованиями. Гигантоклеточные опухоли кости характеризуются наличием неопластических стромальных клеток, экспрессирующих лиганд RANK, и гигантских остеокластоподобных клеток, экспрессирующих RANK. У пациентов с гигантоклеточными опухолями кости деносумаб связывается с лигандом RANK и значительно сокращает количество гигантских остеокластоподобных клеток или полностью уничтожает. В результате уменьшается остеолиз, и пролиферативная строма опухоли замещается непролиферативной, дифференцированной и плотной новой костной тканью. Фармакодинамические эффекты: в клинических исследованиях II фазы у пациентов c распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости подкожное введение препарата каждые 4 недели или каждые 12 недель приводило к быстрому снижению концентраций маркеров костной резорбции (N-телопептида мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr), сывороточного 1С-телопептида (СТх)), при этом медианное снижение концентраций uNTx/Cr, составляющее примерно 80 %, достигалось в течение 1 недели, вне зависимости от предшествующей терапии бисфосфонатами или исходного уровня uNTx/Cr. В клинических исследованиях III фазы с участием пациентов с распространенными злокачественными опухолями с метастазами в кости, медианное снижение показателя uNTx/Cr составило примерно 80 % и сохранялось в течение 49 недель лечения препаратом (120 мг каждые 4 недели). Иммуногенность: в клинических исследованиях у пациентов с прогрессирующими злокачественными новобразованиями или гигантоклеточной опухолью кости не выявлено образование нейтрализующих антител к деносумабу. Менее чем у 1 % пациентов, получавших деносумаб в течение срока до 3 лет, чувствительным иммунологическим методом исследования определялись связывающие, но не ненейтрализующие антитела без признаков изменения фармакокинетики, токсического профиля или клинического ответа. Дети: европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставить заключительные результаты исследований препарата Эксджива во всех подгруппах педиатрической популяции, где препарат применялся с целью предотвращения осложнений со стороны костной ткани у пациентов с метастазами в кости, и подгруппах детей в возрасте до 12 лет, получавших терапию по поводу гигантоклеточной опухоли кости. В исследовании 6 препарат Эксджива изучался в подгруппе с участием 28 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с гигантоклеточной опухолью костей, и со сформировавшимся скелетом, что определялось на основании выявления хотя бы одной полностью сформировавшейся длинной трубчатой кости (например, закрытые эпифизарные зоны роста плечевой кости) и массы тела >/= 45 кг. У одного подростка с нерезектабельной формой заболевания был рецидив (N=14) во время первоначального лечения. Тринадцать из 14 пациентов с условно-резектабельной формой заболевания, у которых запланированное хирургическое вмешательство ассоциировалось с ухудшением тяжести течения заболевания, не подверглись хирургическому вмешательству к 6 месяцу. Фармакокинетика: абсорбция: после подкожного введения биодоступность составляла 62 %. Биотрансформация: деносумаб состоит из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин, поэтому маловероятно его выведение через печеночные пути метаболизма. Метаболизм и выведение деносумаба предположительно происходят по тем же механизмам, что и для иммуноглобулинов, с деградацией до пептидов небольшого размера и отдельных аминокислот. Элиминация: у пациентов с распространенным злокачественным новообразованием, которые получали многократные дозы 120 мг каждые 4 недели, наблюдалось приблизительно двукратное увеличение сывороточных концентраций деносумаба с достижением равновесного состояния приблизительно к 6 месяцам лечения в соответствии с независимой от времени фармакокинетикой. У пациентов с множественной миеломой, которые получали 120 мг каждые 4 недели, медиана остаточного уровня варьировала менее чем на 8 % между 6-м и 12-м месяцами. У пациентов с гигантоклеточной опухолью кости, получавших 120 мг каждые 4 недели с нагрузочными дозами на 8 и 15 день, равновесное состояние достигалось во время первого месяца лечения. Между 9 и 49 неделями, медиана минимальной концентрации изменялась не более чем на 9 %. У пациентов, прекративших прием 120 мг каждые 4 недели, среднее значение периода полувыведения составляло около 28 дней (диапазон: 14-55 дней). Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие клинически значимых изменений в системной экспозиции деносумаба в стабильном состоянии, связанных с возрастом (от 18 до 87 лет), расой/этнической принадлежностью (исследования проводились с участием пациентов негроидной расы, латиноамериканцев, азиатов и европеоидов), полом, типами солидных опухолей или у пациентов с множественной миеломой. Более высокая масса тела была ассоциирована с более низкой системной экспозицией и наоборот. Эти изменения не были признаны клинически значимыми, поскольку фармакодинамические эффекты препарата, выражавшиеся в воздействии на маркеры ремоделирования кости, были одинаковыми у пациентов с разной массой тела. Линейность (нелинейность): при подкожном введении деносумаб характеризуется нелинейной фармакокинетикой в широком диапазоне доз, и приблизительно дозозависимым увеличением экспозиции для дозы 60 мг (или 1 мг/кг) и выше. Нелинейность фармакокинетики вероятно обусловлена насыщаемостью опосредованных мишенью путей элиминации, важных при низких концентрациях препарата. Почечная недостаточность: в исследованиях деносумаба (60 мг, n=55 и 120 мг, n=32) у пациентов, не имеющих распространенных злокачественных опухолей, но имеющих различную степень нарушения функции почек, включая пациентов, находящихся на диализе, степень почечной недостаточности не оказывала влияния на фармакокинетику и фармакодинамику деносумаба, таким образом, коррекция режима дозирования при нарушении функции почек не требуется. Нет необходимости в мониторинге почечной функции во время лечения препаратом Эксджива. Печеночная недостаточность: специальные исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В целом, моноклональные антитела не выводятся через печеночные метаболические пути. Не ожидается, что фармакокинетика деносумаба зависит от печеночной недостаточности. Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше): в целом, никаких различий в отношении безопасности или эффективности препарата между пациентами пожилого возраста и пациентами более молодого возраста не было выявлено. Контролируемые клинические исследования препарата Эксджива с участием пациентов старше 65 лет с распространенными злокачественными опухолями и метастазами в кости показали сходную эффективность и безопасность у пациентов пожилого и молодого возраста. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Дети: у подростков со сформировавшимся скелетом (возрастом 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости (ГКОК), которые получали 120 мг раз в 4 недели с нагрузочной дозой в дни 8 и 15, фармакокинетика деносумаба была схожей с фармакокинетикой у взрослых пациентов с ГКОК.

Введение препарата Эксджива должно осуществляться под руководством медицинского работника. Режим дозирования: всем пациентам, кроме пациентов с гиперкальциемией, необходимо дополнительно принимать препараты кальция в дозе минимум 500 мг/сутки и витамина D в дозе 400 МЕ/сутки. Осложнения со стороны костной ткани: профилактика костных осложнений у взрослых пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями и метастазами в кости. Рекомендуемая доза препарата - одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо. Гигантоклеточная опухоль кости: рекомендуемая доза препарата Эксджива - одна подкожная инъекция 120 мг 1 раз в 4 недели в бедро, живот или плечо с дополнительными дозами 120 мг на 8 и 15 дни терапии первого месяца лечения. В исследовании II фазы пациенты, которым была выполнена радикальная резекция гигантоклеточной опухоли кости, дополнительно получали лечение в течение 6 месяцев после операции в соответствии с протоколом исследования. Пациентов с гигантоклеточной опухолью кости следует оценивать через регулярные промежутки времени, чтобы определить, продолжают ли они получать пользу от проводимого лечения. У пациентов, течение заболевания которых контролируется препаратом Эксджива, эффект прерывания или прекращения лечения не оценивали, однако ограниченные данные у этих пациентов не указывают на синдром отмены после прекращения лечения. Особые группы пациентов: пациенты с нарушением функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Пациенты с нарушением функции печени: безопасность и эффективность деносумаба у пациентов с нарушением функции печени не изучена. Пациенты пожилого возраста (возраст 65 лет или старше): коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Дети: безопасность и эффективность препарата Эксджива у детей (возраст до 18 лет) установлены не были, за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости. Препарат Эксджива не следует применять у детей (возраст до 18 лет), за исключением подростков со сформировавшимся скелетом (возраст 12-17 лет) с гигантоклеточной опухолью кости. Критерием определения зрелости скелета является как минимум одна зрелая длинная трубчатая кость (закрытие эпифизарной пластинки роста). Для лечения подростков со сформировавшимся скелетом с нерезектабельной или условно-резектабельной формой гигантоклеточной опухоли костей, при которой хирургическая резекция наиболее вероятно приведет к ухудшению тяжести течения заболевания, применяется та же дозировка, что и у взрослых пациентов. В исследованиях на животных ингибирование взаимодействия RANK / RANK лиганда (RANKL) приводило к замедлению роста кости и нарушению прорезывания зубов, эти изменения были частично обратимыми после прекращения ингибирования RANKL. Способ применения: подкожная инъекция.

Резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата одинаков для всех показаний к применению. Гипокальциемия отмечалась очень часто после введения препарата, преимущественно в течение первых 2 недель терапии. Гипокальциемия может быть тяжелой и симптоматической. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови обычно под дается коррекции путем заместительной терапии препаратами кальция и витамина D. Наиболее частыми нежелательными реакциями препарата являются скелетно- мышечные боли. У пациентов, получавших препарат, часто отмечались случаи остеонекроза челюсти. Резюме нежелательных реакций: для классификации нежелательных реакций по частоте по данным четырех клинических исследований III фазы, двух клинических исследований II фазы и данных пострегистрационного наблюдения использовались следующие критерии: очень часто (>/= 1/10); часто (от >/= 1/100 до /= 1/1000 до /= 1/10 000 до

В период проведения клинических исследований случаев передозировки зарегистрировано не было. В клинических исследованиях препарат Эксджива вводился в дозах до 180 мг один раз в 4 недели и в дозе 120 мг один раз в неделю в течение 3 недель.

Исследования по оценке лекарственных взаимодействий не проводились. В клинических исследованиях препарат Эксджива вводили одновременно со стандартной противоопухолевой терапией, в том числе пациентам, ранее получавшим бисфосфонаты. Сочетанное применение с химиотерапией или гормонотерапией не вызывало клинически-значимых изменений минимальной сывороточной концентрации и фармакодинамики деносумаба (N-телопептид мочи с поправкой на креатинин (uNTx/Cr)), равно как и предшествующее внутривенное введение бисфосфонатов.

Хранить при температуре 2-8 °C, не замораживать, в защищенном от света месте, в недоступном для детей месте. После изъятия из холодильника препарат может храниться при комнатной температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке не более 30 дней.

Прием препаратов кальция и витамина D: дополнительный прием кальция и витамина D требуется всем пациентам, кроме случаев, когда наблюдается гиперкальциемия. Гипокальциемия: существующая гипокальциемия должна быть скорректирована перед началом терапии препаратом. Гипокальциемия может возникнуть в любое время при лечении препаратом. Контроль уровня кальция необходимо проводить (i) до введения начальной дозы препарата, (ii) в течение двух недель после введения начальной дозы, (iii) при наличии симптомов, указывающих на возможную гипокальциемию. У пациентов с факторами риска гипокальциемии, или при наличии других клинических показаний, обусловленных состоянием пациентов, следует рассмотреть возможность проведения дополнительного контроля уровня кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, характерных для гипокальциемии. Если на фоне терапии препаратом развивается гипокальциемия, может потребоваться дополнительный прием препаратов кальция и дополнительный контроль. В рамках пострегистрационного периода наблюдения были отмечены случаи развития тяжелой гипокальциемии (включая случаи с летальным исходом), при этом большинство случаев развивалось в первые недели от начала терапии, но могли наблюдаться в любое время в период терапии препаратом. Нарушение функции почек: пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

3 года