ЭКОРАЛ капс. 50мг 50 шт. сатып алу Алматыда

Для всех показаний. Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 3-х лет (для препарата Экорал в виде капсул). Для показаний, не связанных с трансплантацией.

Нарушение функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с концентрацией креатинина в плазме крови не более 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей). Неконтролируемая артериальная гипертензия. Инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии. Злокачественные новообразования. Детский возраст до 18 лет по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома.

С осторожностью: Следует с осторожностью применять препарат Экорал® у пациентов в возрасте > 65 лет, пациентов с гиперкалиемией и гиперурикемией, с заболеваниями печени, болезнью Бехчета с неврологическими проявлениями, черепно-мозговой травмой или заболеваниями головного мозга, эпилепсией, алкоголизмом, а также у детей.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания. В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения препарата Экорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалось отклонения от нормы показателей функции почек и артериального давления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в составе лекарственных форм препарата Экорал®. Поскольку препарат Экорал® может вызвать серьезные нежелательные реакции у детей при грудном вскармливании, следует отказаться от грудного вскармливания или прекратить прием препарата, исходя из важности терапии для пациентки.

Действующее вещество - Циклоспорин 50,0 мг.

Вспомогательные вещества: этанол безводный 79,8 мг,

макрогола глицерилгидроксистеарат 147,4 мг, полиглицерил-3-олеат 165,3 мг, полиглицерил-10-олеат 100,0 мг,

альфа-токоферол 0,5 мг.

Фармакодинамика. Циклоспорин представляет собой циклический нерибосомный полипептид, состоящий из 11

аминокислот, и является селективным иммунодепрессантом, который подавляет активацию кальций- и кальмодулин-зависимой серин-треонин-протеинфосфатазы - кальциневрина лимфоцитов и блокирует клеточный цикл развития лимфоцитов в фазе Gо или G1]. Таким образом, предотвращается активация Т-лимфоцитов и на клеточном уровне, антигензависимое высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин 2 (фактор роста

Т- лимфоцитов). Циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, он в меньшей степени подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Циклоспорин увеличивает время жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкой кишки, легких. Циклоспорин также подавляет развитие клеточных реакций в отношении аллотрансплантата, кожные реакции гиперчувствительности замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адьювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Была показана эффективность применения циклоспорина при пересадке костного мозга и солидных органов у человека для профилактики и лечения отторжения БТПХ, а также при лечении различных состояний, которые по своей природе являются аутоиммунными или могут рассматриваться как таковые. Циклоспорин также эффективен при пересадке печени у ВГС (вирус гепатита С) позитивных и ВГС негативных пациентов. Фармакокинетика.

После приема циклоспорина внутрь его максимальная концентрация в крови отмечается в интервале от 1 до 6 часов, причем биодоступностъ его составляет в среднем 30 % (от 20 до 50%), и увеличивается при повышении дозы и продолжительности лечения. Абсорбция снижается после пересадки печени, при заболеваниях печени или патологии ЖКТ (диарея, рвота, илеус). Интенсивно связывается с белками и формен-ными элементами крови (концентрация в цельной крови в 2-9 раз выше, чем в плазме). Связь с белками - 90 % (преимущественно с липопротеинами). Распределяется, главным образом, вне кровяного русла; присутствует в плазме 33-47 %; лимфоцитах - 4-9 %, в гранулоцитах 5-12 %, в эритроцитах -

41-58 %. Время достижения максимальной концентрации (ТСmах) в плазме - через 1,5-3,5 ч после перорального приема. Метаболизируется печенью, ферментом Р450 ЗА, В меньшей степени гастроинтестенальной системой, почками. Выводится с желчью; почками - 6% введеной пероральной дозы. Выделяется с грудным молоком. Циклоспорин интенсивно

метаболизиируется с образованием 15 идентифицированных метаболитов. Т1/2 (период полувыведения) -19 часов у взрослых и 7 часов - у детей, независимо от дозы или пути введения.

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Экорал всегда следует делить на 2 приема: утром и вечером. Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, с возможным применением радиоиммунного метода, основанного на использовании нии моноклональных антител. На основании результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной

концентрации циклоспорина в плазме крови у различных пациентов. При неэффективности терапии препаратом Экорал в форме капсул в 2 приема в одинаковых дозах утром и вечером (особенно у пациентов с низкой массой тела) возможно:

- применение разных доз препарата утором и вечером;

- применение раствора для приема внутрь. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в

плазме крови не имеет существенного значения.

Исключение составляют случаи рецидива заболевания на фоне терапии циклоспорином, которые могут быть связаны со снижением концентрации циклоспорина в плазме крови в

результате нарушения приверженности к лечению с нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте или с фармацевтическим взаимодействием.

Трансплантация солидных органов: Лечение препаратом Экорал® следует начинать за 12 часов до трансплантации в дозе от 10 до 15 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в той же дозе, постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. В случае применения препарата Экорал в составе схем комбинированной терапии с другими иммунодепрессантами (например, с глюкокортикостероидами в составе трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии) его доза может быть уменьшена (напри¬мер, 3-6 мг/кг/сут в 2 приема).

Трансплантация костного мозга: Начальную дозу следует принимать в день, предшествующей трансплантации. Терапию препаратом рекомендуется начинать в дозе 12,5-15 мг/кг/сут в 2 приема. Поддерживающую терапию проводят в течение не менее 3 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Пациентам с заболеваниями пищеварительной системы, сопровождающимися снижением всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Экорал или применение циклоспорина в виде внутривенных инфузий. После прекращения применения препарата Экорал у некоторых пациентов может развиваться болезнь «трансплантат против хозяина» (БТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. В таких случаях следует применять препарат в начальной нагрузочной дозе 10-12,5 мг/кг/сут и в дальнейшем продолжить терапию препаратом в поддерживающей дозе, ранее расцененной как удовлетворительная. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять препарат Экорал в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией. При применении препарата Экорал по любому из показаний, не связанных с трансплантацией, следует соблюдать нижеперечисленные общие правила: До начала терапии необходимо по меньшей мере двукратно определить исходную концентрацию креатинина в плазме крови, а также регулярно контролировать функцию почек. Общая суточная доза не должна превышать 5мг/кг, за исключением общей суточной дозы у пациентов с эндогенным увеитом, угрожающим зрению, и у детей с нефротическим синдромом. Для поддерживающей терапии должна быть индивидуально подобрана наименьшая эффективная и хорошо переносимая доза препарата. В случаях, когда в течение определенного периода (в зависимости от показания) терапии препаратом не удается достигнуть клинической эффективности, или достижение эффективной дозы не совместимо с безопасностью, лечение прапаратом Экорал следует прекратить.

Эндогенный увеит. Достижение ремиссии. Для достижения ремиссии препарат применяют в начальной дозе 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. При недостаточной эффективности начальной дозы терапию препаратом можно проводить в дозе до 7 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема в течение непродолжительного периода. Для более быстрого достижения ремиссии (для снижения выраженности воспалительных реакций) и/или в случаях, когда монотерапия препаратом Экорал не является достаточно эффективной, возможна дополнительная терапия глюкокортикостероидами, например, преднизолоном в дозе 0,2-0,6 мг/кг/сут или другим глюкокортикостероидным препаратом в эквивалентной дозе. Следует отменить терапию препаратом Экорал при отсутствии улучшения состояния пациента через 3 месяца после начала терапии. Поддержание ремиссии. В ходе поддерживающей терапии дозу препарата следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

Псориаз. Достижение ремиссии. Терапия псориаза должна носить индивидуальный характер в связи с различными вариантами течения заболевания. Для достижения ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 месяца терапии суточная доза может быть постепенно увеличена на 0,5-1 мг/кг в месяц, но не должна превышать 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема. Лечение препаратом Экорал следует прекратить, если через 6 недель применения максимальной дозы 5 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается достаточного клинического эффекта или если эффективная доза препарата не отвечает установленным параметрам безопасности.

Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии препарат применяют в минимально эффективной дозе, но не более

5 мг/кг/сут. После 6 месяцев поддерживающей терапии необходимо постепенно уменьшить дозу препарата Экорал вплоть до полной его отмены.

Атопический дерматит. Достижение ремиссии. В связи с различными вариантами течения заболевания, терапия должна носить индивидуальный характер. Рекомендованная доза

составляет 2,5-5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае, если через 2 недели лечения в стартовой дозе 2,5 мг/кг/сут не достигнут удовлетворительный ответ на лечения, дозу можно увеличить до максимальной 5 мг/кг/сут. В случае тяжелой степени заболевания более быстрый и адекватный контроль

достигается при применении стартовой дозы 5 мг/кг/сут.

Поддержание ремиссии. При достижении удовлетворительного ответа на терапию, дозу препарата следует постепенно уменьшить вплоть до полной отмены, если это возможно. При развитии рецидива заболевания возможно повторное лечение

препаратом последующим курсом. Несмотря на то, что курс лечения продолжи-тельностью 8 недель может быть достаточным для очищения кожных покровов, показано, что терапия длительностью до года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей. Лечение препаратом Экорал следует прекра-ить, если через 4 недели применения максимальной дозы 5мг/кг/сут, разделенной на 2 приема, не наблюдается удовлетворительного клинического эффекта.

Ревматоидный артрит. Достижение ремиссии. В течение первых шести недель лечения рекомендованная доза составляет Змг/кг/сут, разделенная на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но не должна превышать 5 мг/кг/сут. Для достижения удовлетворительного клинического ответа может потребоваться до 12 недель терапии препаратом Экорал.

Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от

переносимости препарата, доза препарата для

поддерживающей терапии должна быть минимально эффективной. Препарат Экорал можно применять в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами. Препарат Экорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у пациентов с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Экорал в таком случае составляет 2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, при этом дозу можно увеличивать до уровня, лимитиуемого переносимостью.

Нефротический синдром: Для индукции ремиссии рекомендуемая доза составляет до 6 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для детей и до 5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема, для взрослых пациентов с нормальной функцией почек, не считая протеинурию. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести (концентрация креатинина в плазме крови не более 200 мкмоль для взрослых и 140 мкмоль для детей) начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. Дозу необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в плазме крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут, разделенную на 2 приема, для взрослых и 6 мг/кг/сут, разделенную на 2 приема, для детей.

Поддержание ремиссии. Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной. Поскольку у пациентов данной категории при применении препарата Экорал® возможно развитие или прогрессирование нарушения функции почек, при применении препарата следует с большей частотой контролировать показатели функции почек. При увеличении концентрации креатинина в плазме крови более чем на 30 % по сравнению с исходными значениями, дозу препарата Экорал® следует уменьшить на 25 - 50 %. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния данных пациентов.

При отсутствии улучшения состояния пациента после 3-х месяцев лечения, препарат Экорал® следует отменить. Если при монотерапии препаратом Экорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных пациентов, рекомендуется комбинированная терапия с низкими дозами глюкокортикостероидов для применения внутрь. В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Экорал®, затруднено выявление причины возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдалось изменение структуры почечной ткани, вызванное применением препарата, и не сопровождающееся выраженным увеличением концентрации креатинина в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидозависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающих лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек.

Пациенты с нарушением функции почек: Все показания. Циклоспорин в минимальной степени выводится почками, и нарушение функции почек не влияет на его фармакокинетику. Вместе с тем, с учетом его возможной нефротоксичности, рекомендовано проведение тщательного контроля функции почек. Показания, не связанные с трансплантацией: Применение циклоспорина у пациентов с нарушением функции почек, за исключением нефротического синдрома, противопоказано.

У пациентов с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. При увеличении концентрации креатинина (КК) в плазме крови более чем на 50 % по сравнению с исходным значением, необходимо уменьшить дозу циклоспорина более чем на 50 %. Пациенты с нарушением функции печени: Уменьшение дозы может потребоваться у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени для поддержания концентрации препарата в плазме крови в рекомендуемом диапазоне.

Пациенты в возрасте < 18 лет: Опыт применения препарата Экорал® у детей в возрасте менее 1 года отсутствует. При применении препарата Экорал® в рекомендованных дозах у детей в возрасте более 1 года профиль безопасности препарата был сходным с таковым у взрослых пациентов. В ряде исследований было установлено, что у пациентов данной категории для достижения необходимой концентрации циклоспорина в плазме крови, возможно применение более высоких доз препарата (в пересчете на массу тела). У детей препарат Экорал® не следует применять по показаниям, не связанным с трансплантацией, за исключением нефротического синдрома. Пациенты в возрасте > 65 лет: Опыт применения препарата Экорал® у пациентов данной категории ограничен, при применении препарата в рекомендованных дозах не выявлено нарушений, заслуживающих особого внимания. У пациентов с ревматоидным артритом в возрасте > 65 лет при терапии циклоспорином в течение 3-4 месяцев чаще развивалась систолическая артериальная гипертензия и повышение концентрации креатинина в плазме крови на > 50 % выше исходного значения. Необходимо с осторожностью подбирать дозу циклоспорина для пациентов данной возрастной категории, начиная с наименьшей, в связи с большей частотой нарушения функции печени, почек или сердца, а также развития патологических состояний вследствие наличия сопутствующих заболеваний и одновременного применения других лекарственных препаратов.

Коррекция режима дозирования препарата при развитии нарушении функции почек у пациентов с эндогенным увеитом, псориазом, атопическим дерматитом и ревматоидным артритом: Поскольку при применении препарата Экорал® возможно развитие нарушение функции почек, до начала применения препарата необходимо определить исходную КК в плазме крови в как минимум при двух измерениях. КК в плазме крови следует определять с недельными интервалами на протяжении 2-х месяцев после начала терапии. В дальнейшем, если КК в плазме крови остается стабильной, определение следует проводить ежемесячно. Более частый контроль необходим при увеличении дозы препарата Экорал® и при применении сопутствующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами или при увеличении их дозы. При увеличении КК в плазме крови более чем на 30 % по сравнению с исходными значениями в 2-х и более измерениях (даже, если КК остается в пределах нормы) дозу препарата Экорал® следует уменьшить на 25 - 50 %. При повышении КК более чем на 50 % по сравнению с исходным, следует рассмотреть возможность дальнейшего уменьшения дозы. Если уменьшение дозы препарата не приводит к уменьшению КК в плазме крови в течение одного месяца, лечение препаратом Экорал® должно быть прекращено.

Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ) на фоне терапии препаратом Экорагг, выявленные в клинических исследованиях, включают нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальную гипертензию, диарею, анорексию, тошноту, рвоту, микроангиопатическую гемолитическую анемию и посттрансплантационный синдром дистальных отделов конечностей. Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр НЯ в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У пациентов, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у пациентов с другими заболеваниями или состояниями. При внутривенном введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. Инфекции: У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином, или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний или реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JС вирусом. Сообщалось о развитии тяжелых инфекционных поражений, в ряде случаев с летальным исходом.

Лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования: У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином, или

комбинированную терапию, включающую циклоспорин, увеличивается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно со стороны кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Приведенные ниже данные суммируют информацию о НЯ, зарегистрированных в ходе клинических исследований, а также данные по профилю безопасности препарата, полученные в ходе его применения в клинической практике. НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRА, перечислены в порядке уменьшения их значимости. Критерии оценки частоты возникновения нежелательных реакций:

«очень часто» (> 1/10), «часто» (> 1/100 - < 1/10), «нечасто»

(> 1/1000 - < 1/100), «редко» (> 1/10000 - < 1/1000),

«очень редко» (< 1/10000), включая отдельные сообщения. Поскольку в постмаркетинговом периоде сообщения о НЯ поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным, в связи с чем для данных НЯ указано «частота неизвестна».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения; нечасто - анемия, тромбоцитопения; редко - тромботическая микроангиопатия (в том числе тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитикоуремический синдром). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперлипидемия; часто - анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко - гипергликемия. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль, в том числе мигрень; часто - парестезии; нечасто - признаки энцефалопатии, в том числе развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (ЗOЭ) с такими проявлениями как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, нарушение зрения, корковая слепота, кома, парез, мозжечковая атаксия; редко - моторная полинейропатия; очень редко - отек диска зрительного нерва (включая сосок зрительного нерва) с возможным нарушением зрения в результате доброкачественной внутричерепной гипертензии. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - повышение артериального давления (15-40 %); часто - приливы. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение аппетита, тошнота, рвота, дискомфорт в животе, диарея, гиперплазия десен; часто - пептическая язва. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто гепатотоксичность; редко - панкреатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипертрихоз; часто - акне, сыпь; нечасто - кожные аллергические реакции.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, миалгия; редко - мышечная слабость, миопатия; частота неизвестна - боль в нижних конечностях. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек (частота данного НЯ 10 - 50 % в зависимости от показания). Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: редко - менструальные боли, гинекомастия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - усталость, лихорадка, отек; нечасто - увеличение массы тела.

В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксического воздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Как правило, эти пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска, включая инфекционные осложнения, или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксическим действием. Некоторые случаи, в основном у пациентов после трансплантации, имели летальный исход.

Боль в нижних конечностях. При применении циклоспорина получены отдельные сообщения о случаях развития боли в нижних конечностях, которая является одним из составляющих болевого синдрома, связанного с применением ингибиторов кальциневрина (саlcineurin-inhibitor induced раin syndrome - СIPS), описанного в литературных источниках.

Симптомы: данные о случаях передозировки препаратом Экорал® ограничены. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдалось развитие нарушения функции почек средней степени тяжести. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорином у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений. Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует. В течение первых 2-х часов после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка. Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.

Комбинации с циклоспорином, не рекомендуемые к применению:

Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых аттенуированных вакцин. Комбинации с циклоспорином, требующие осторожности: Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, так при их одновременном применении с циклоспорином возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и лерканидипина отмечается увеличение АUС лерканидипина в 3 раза и увеличение АUС циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Экорал с метотрексатом у пациентов с ревматоидным артритом в связи с риском увеличения суммарной нефротоксичности. Препараты, уменьшающие или увеличивающие концентрацию циклоспорина:

Различные препараты могут увеличивать или уменьшать концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови обычно за счет ингибирования или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента СYРЗА4. При применении циклоспорина с препаратами, уменьшающими или увеличивающими его биодоступность у пациентов после трансплантации, необходимо проводить частое определение концентрации циклоспорина в плазме крови и, при необходимости, корректировать дозу циклоспорина, особенно на начальном этапе одновременной терапии или в период её отмены. У пациентов, получающих циклоспорин по показаниям, не связанным с трансплантацией, контроль концентрации циклоспорина в плазме крови не имеет существенного значения, поскольку для пациентов данной категории взаимосвязь концентрации циклоспорина в крови и клинических эффектов четко не доказана. При применении циклоспорина с препаратами, увеличивающими его концентрацию в плазме крови, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме крови.

Препараты, уменьшающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин при его внутривенном (в/в) введении, орлистат, триметоприм при его в/в введении, рифампицин, октреотид, пробукол, препараты, содержащие Зверобой продырявленный (Нypericum рerforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: хлорохин, ряд антибиотиков-макролидов (например, эритромицин, азитромицин и кларитромицин), противогрибковые препараты (включая кетоконазол, и в меньшей степени флуконазол, итраконазол, вориконазол), дилтеазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон; холевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы ВИЧ, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Пищевое взаимодействие: имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Препараты, которые могут усиливать нефротоксическое действие циклоспорина: при одновременном применении циклоспорина с препаратами, которые могут усиливать его нефротоксическое действие, необходим тщательный контроль функции почек

(в частности, концентрации креатинина в плазме крови). При выраженном нарушении функции почек следует уменьшить дозу препарата или сменить схему терапии. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Экорал с препаратами, обладающими нефротоксическим действием: аминогликозидами (включая гентамицин, тобрамицин), амфотерицином В, ципрофлоксацином, маннитолом, мелфаланом, ко-тримоксазолом (триметоприм + сульфаметоксазол), ванкомицином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (включая диклофенак, индометацин, напроксен, сулиндак), блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов (включая циметидин, ранитидин), метатрексатом. Следует избегать одновременного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к увеличению риска развития нефротоксичности. Одновременное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака, вероятнее всего, связано с замедлением его метаболизма при “первом прохождении” через печень. При применении одновременно с циклоспорином нестероидных противовоспалительных препаратов с менее выраженным эффектом “первого прохождения” (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. НПВП с выраженным эффектом “первого прохождения"через печень (например, диклофенак) следует применять в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим увеличением концентрации креатинина в плазме крови) у пациентов после трансплантации, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо контролировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить.

Взаимодействия, приводящие к гиперплазии десен: Одновременное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем на фоне монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией десен, получающих терапию циклоспорином, следует избегать одновременного применения нифедипина. При одновременном применении с лерканидипином отмечается увеличение площади под кривой «концентрация-время» (АUС) лерканидипина в 3 раза и АUС циклоспорина на 21 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лерканидипином.

Комбинации, увеличивающие концентрацию других препаратов: Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента СYРЗА4 и мембранного переносчика Р-гликопротеина, возможно увеличение плазменной концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента СYРЗА4 и/или Р-гликопротеина, при их одновременном применении с циклоспорином. Циклоспорин может замедлять клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины), этопозида, алискирена, бозентана или дабигатрана. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, принимающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения. При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить у пациентов с симптомами миопатии, а также у пациентов с факторами риска развития нарушения функции почек тяжелой степени, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. При необходимости одновременного применения циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях одновременного применения эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после уменьшения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами калия, так как при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно увеличение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии. У пациентов, получающих циклоспорин с бозентаном, возможно увеличение концентрации последнего в плазме крови. При одновременном применении циклоспорина и алискирена отмечалось увеличение Сmах и АUС алискирена в 2,5 и 5 раз соответственно. Изменение Сmах циклоспорина не отмечалось. В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина и алискирена. При одновременном применении дабигатрана и циклоспорина увеличивается концентрация первого в плазме крови в результате способности циклоспорина оказывать ингибирующее влияние на Р-гликопротеин. Поскольку дабигатран обладает низким терапевтическим индексом, увеличение его концентрации в плазме крови может приводить к увеличению риска развития кровотечений. При одновременном продолжительном применении амбризентана и циклоспорина возможно увеличение концентрации обоих препаратов в плазме крови. У пациентов с онкологическими заболеваниями при одновременном применении препарата в высоких дозах с антибиотиками антрациклинового ряда (например, доксорубицин, митоксантрон, даунорубицин) отмечалось увеличение их концентрации в плазме крови при внутривенном введении. Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации При одновременном применении циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу одновременно применяемого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Вероятность развития лекарственных взаимодействий возрастает у пожилых пациентов.

Хранить в в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 15°С до 25°С.

Терапия препаратом Экорал® может осуществляться только врачами, имеющими опыт применения иммуносупрессии после трансплантации. Контроль концентрации циклоспорина в плазме крови: Для обеспечения безопасности при применении препарата Экорал®у пациентов после трансплантации важно контролировать концентрацию циклоспорина в крови.

Для контроля концентрации циклоспорина в крови (измерение количества неизмененного препарата) предпочтительно использование специфических моноклональных антител, а также метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). При использовании плазмы или сыворотки крови следует придерживаться стандартной методики разделения (время и температура). Начальное определение концентрации циклоспорина у пациентов с трансплантатом печени следует проводить с использованием специфических моноклональных антител или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител для достижения дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию. У пациентов с муковисцидозом абсорбция ингибиторов кальциневрина может быть нарушена.

Нарушения функции почек и печени: В течение первых нескольких недель терапии препаратом Экорал® может появиться частое и потенциально опасное осложнение - увеличение КК и мочевины в плазме крови. Эти функциональные изменения обратимы и дозозависимы, нормализуются при уменьшении дозы препарата. При длительном лечении у некоторых пациентов возможно развитие в почках структурных изменений (например, артериолярного гиалиноза, атрофии канальцев и интерстициального фиброза), которые у пациентов с трансплантатом почки следует дифференцировать с изменениями при хроническом отторжении. Требуется тщательный контроль функции почек. При выявлении нарушения функции почек может потребоваться уменьшение дозы препарата. Препарат Экорал® может также вызывать дозозависимое обратимое увеличение концентрации билирубина и активности ферментов печени в плазме крови. В постмаркетинговом периоде отмечены случаи гепатотоксического воздействия циклоспорина, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность. Некоторые случаи закончились летальным исходом, в основном у пациентов после трансплантации. Как правило, эти пациенты имели сопутствующие заболевания, предрасполагающие состояния, другие факторы риска, включая инфекционные осложнения, или получали циклоспорин одновременно с другими препаратами, обладающими гепатотоксическим действием.

В этих случаях требуется тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений указанных показателей от нормы может потребоваться уменьшение дозы. Пожилые пациенты: У пациентов пожилого возраста следует особенно тщательно проводить контроль функции почек. Контроль артериального давления: При лечении препаратом Экорал® требуется регулярный контроль артериального давления (АД). При повышении АД должна быть применена соответствующая антигипертензивная терапия. При ее проведении следует отдавать предпочтение препаратам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина.

Изменения биохимического состава крови: Поскольку имеются редкие сообщения о незначительной обратимой гиперлипидемии при проведении терапии циклоспорином, рекомендовано определение концентрации липидов в плазме крови до и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления гиперлипидемии следует рекомендовать диету с ограничением жиров и при необходимости уменьшить дозу препарата. Циклоспорин увеличивает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и калийсодержащими препаратами, а также в случаях применения диеты, обогащенной калием. В этих случаях следует контролировать содержания калия в крови. Циклоспорин увеличивает выведение магния из организма, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационном периоде. В связи с этим в указанный период следует контролировать содержание магния в плазме крови, особенно при появлении неврологической симптоматики. В случае необходимости применяют препараты магния. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов с гиперурикемией с контролем концентрации мочевой кислоты в плазме крови, особенно у пациентов с предшествовавшей гиперурикемией. Дополнительные меры предосторожности для показании, не связанных с трансплантацией: Не следует применять циклоспорин у пациентов с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом и допустимой степенью этих нарушений), неконтролируемой артериальной гипертензией, инфекционными заболеваниями, не поддающимися адекватной терапии, злокачественными новообразованиями. КК следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 месяцев терапии и в дальнейшем - ежемесячно. После 6 месяцев терапии КК следует определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности основного заболевания, вида сопутствующей терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Экорал®, при присоединении сопутствующей терапии НПВП или повышении их дозы.

Дополнительные указания для применения при эндогенном увеите: Препарат Экорал® следует применять с осторожностью у пациентов с неврологическими проявлениями болезни Бехчета. Следует тщательно контролировать неврологический статус у пациентов данной категории. Опыт применения препарата Экорал® у детей с эндогенным увеитом ограничен.

Дополнительные указания для применения при нефротическом синдроме: В ряде случаев у пациентов с нефротическим синдромом, получающих препарат Экорал®, было затруднено выявление причин возникновения нарушений функции почек (поскольку причиной может являться как лечение препаратом, так и основное заболевание). В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом наблюдались изменения структуры почечной ткани, вызванные применением препарата и не сопровождающиеся выраженным увеличением КК в плазме крови. Таким образом, у пациентов со стероидозависимой формой нефропатии с минимальными изменениями, получающими лечение препаратом дольше года, следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек. В редких случаях у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммунодепрессантами (в т. ч. препаратом Экорал®), отмечалось развитие злокачественных новообразований (включая лимфому Ходжкина). Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите: Прекращение лечения необходимо в том случае, когда во время лечения препаратом Экорал® возникает неконтролируемая артериальная гипертензия. Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует помнить о повышенном риске возникновения лимфопролиферативных нарушений. Особую осторожность следует соблюдать при применении препарата Экорал® в комбинации с метотрексатом. Дополнительные указания для применения при псориазе: Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Экорал® возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Применение препарата Экорал® у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего псориаза, при этом необходим тщательный контроль функции почек.

Опыт применения препарата Экорал® у детей при псориазе ограничен. У пациентов, получающих лечение циклоспорином, как и у пациентов, получающих терапию другими иммуносупрессивными препаратами, отмечались случаи развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, со стороны кожи. Следует проводить биопсию образований кожи при подозрении на озлокачествление. Применять препарат у пациентов данной категории следует только после проведения адекватной терапии, и только в случае отсутствия возможности проведения альтернативной успешной терапии. Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения. ПУВА-терапии (фотохимиотерапии). Дополнительные указания для применения при атопическом дерматите: Прекращение лечения необходимо в том случае, когда во время лечения препаратом Экорал® возникает неконтролируемая артериальная гипертензия.

Поскольку опыт применения препарата Экорал® у детей с атопическим дерматитом в настоящее время все еще ограничен, применение препарата у этой категории пациентов не рекомендуется. Применение препарата Экорал® у пациентов пожилого возраста возможно только в случаях инвалидизирующего течения заболевания, при этом необходим тщательный контроль функции почек. Доброкачественная лимфаденопатия зачастую ассоциирована с периодами обострения атопического дерматита и, как правило, разрешается самостоятельно спонтанно или при снижении активности заболевания. Следует тщательно наблюдать пациентов с лимфаденопатией, получающих лечение циклоспорином. При отсутствии уменьшения признаков лимфаденопатии, несмотря на снижение активности заболевания, следует произвести биопсию пораженных лимфатических узлов с целью исключения развития лимфомы. Следует провести лечение активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, до начала применения циклоспорина. Обострение этого заболевания, однако, не является причиной для отмены лечения циклоспорином, если оно уже начато, за исключением случаев тяжелого течения инфекции. Наличие у пациента инфекции кожи, вызванной Staphylococcus аureus, не является противопоказанием для терапии препаратом Экорал®, но требует адекватного лечения с применением соответствующей антибактериальной терапии. Следует избегать одновременного применения лекарственных форм эритромицина для приема внутрь и циклоспорина, в связи с увеличением концентрации в крови последнего. В случае невозможности применения альтернативной терапии, одновременное лечение данными препаратами следует проводить с тщательным контролем концентрации циклоспорина в плазме крови, и контролем функции почек и настороженностью в отношении развитии НЯ циклоспорина. По причине потенциального риска возникновения злокачественных опухолей кожи, при лечении препаратом Экорал® пациентов следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей и ультрафиолетового излучения типа В или ПУВА терапии. Замена препарата Экорал® другими перорачьными лекарственными препаратами циклоспорина: Переход с препарата Экорал® (в форме мягких желатиновых капсул или раствора для приема внутрь) на другой пероральный лекарственный препарат циклоспорина следует проводить с осторожностью под соответствующим врачебным контролем. Необходимо проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в плазме крови для того, чтобы убедится, что после перехода концентрации циклоспорина в плазме крови соответствует таковой до перехода. Две лекарственные формы препарата Экорал®, мягкие желатиновые капсулы и раствор для приема внутрь, биоэквивалентны. Применение препарата Экорал® с другими иммунодепрессантами: Следует иметь в виду, что при применении циклоспорина, равно как и других иммунодепрессантов, увеличивается риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Увеличение риска развития этого осложнения связано по большей части со степенью и длительностью иммуносупрессии, чем с применением какого-либо конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных органных опухолей, нечасто приводящих к летальным исходам. Инфекции: Применение циклоспорина, как и других иммунодепрессантов, предрасполагает к возникновению различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто ассоциированных с условно-патогенными возбудителями. У пациентов, получавших лечение циклоспорином, отмечалась реактивация полиомавирусной инфекции из латентного состояния, приводящая к развитию полиомавирусной нефропатии, особенно ассоциированной с ВК вирусом, или мультифокальной лейкоэнцефалопатии, обусловленной JС вирусом. Эти состояния обусловлены высокой общей нагрузкой иммунодепрессивными препаратами. Развитие таких состояний следует принимать во внимание при дифференциальной диагностике причин нарушений функции почек и нервной системы у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Учитывая потенциальную опасность этих инфекций для жизни пациента, следует применять эффективную систему профилактических и лечебных мероприятий, особенно в случаях длительного применения комбинированного иммуносупрессивного лечения. Лимфопролиферативные заболевания и солидные злокачественные новообразования: При длительном иммуносупрессивном лечении (включая терапию циклоспорином), увеличивается риск развития лимфопролиферативных заболеваний и солидных злокачественных новообразований. При применении препарата следует обеспечить соответствующее наблюдение за пациентами с целью выявления данных состояний на ранних стадиях. При выявлении лимфопролиферативных заболеваний, солидных злокачественных новообразований или предопухолевых состояний лечение препаратом необходимо отменить. Воздействие прямых солнечных лучей, УФ-В излучения и фотохимиотерапии: Учитывая потенциальный риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентам, получающим лечение циклоспорином, следует избегать чрезмерного пребывания под прямыми солнечными лучами, воздействия ультрафиолетового УФ-В излучения, ПУВА-терапии (фотохимиотерапии). Особые компоненты: Этанол: При применении циклоспорина у беременных женщин и в период грудного вскармливания, у пациентов с заболеванием печени или эпилепсией, с алкоголизмом или при применении у детей, следует принимать во внимание наличие этанола в составе препарата. Препарат содержит 15,2 % (о/о) этанола. Вакцинация: Во время лечения циклоспорином вакцинация может быть менее эффективной; следует избегать применения живых ослабленных вакцин. Необходим контроль лабораторных показателей у пациентов с кистозным фиброзом.

Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами: Некоторые побочные действия препарата, в том числе головокружение или зрительные нарушения, могут отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому в период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении указанных видов деятельности. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от указанных видов деятельности.

3 года