ЛЕЙКЕРАН таб п/об 2мг 25 шт. — информация о рецептурном препарате

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). Злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома). Хронический лимфолейкоз.

Макроглобулинемии Вальденстрема.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ. Беременность и период грудного

вскармливания.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск н пользу): угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная), опоясывающий герпес, острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, подагра (в анамнезе), нефроуролитиаз уратный, травма головы

(в анамнезе), эпилепсия (в анамнезе), тяжелые заболевания печени и почек.

Таблетка, покрытая пленочной оболочкой 2 мг содержит: Действующее вещество: хлорамбуцил 2,10 мг.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная - 67,65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 29,00 мг, кремний коллоидный безводный - 0,25 мг, кислота стеариновая - 1,00 мг, опадрай коричневый YS-1-16655-А - 3,00 мг, гипромеллоза - 1,80 мг, титана диоксид - 0,21 мг, макрогол (ПЭГ 400) - 0,24 мг, железа оксид желтый - 0,60 мг, железа оксид красный - 0,16 мг).

Фармакодинамика. Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на ДНК, хлорамбуцил вызвет апопноз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апопноза (Вах). Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом - ипритом фенилуксусной кислоты.

Механизм развития устойчивости. Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формирется вследствие нарушения переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обуславливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этитми веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2). Фармакокинетика. Всасывание: Хлорамбуцил хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта посредством пассивной диффузии и в течение 15-30 минут после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10-200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100 %. Максимальные плазменные концентрации (492 ± 160 нг/мл)

достигаются через 0,25-2 ч после приема.

Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2-4 кратный разброс

показателя АUС (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила. Всасывание хлорамбуцила снижается при

приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее время достижения максимальной концентрации Сmах более чем на

100 %, снижает максимальную концентрацию в плазме более чем на 50 % и уменьшает среднюю АUС примерно на 27 %.

Распределение: Объем распределения хлорамбуцила составляет около 0,14-0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98 %), а также ковалентно связывается с эритроцитами. Метаболизм:

Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и бета-окисления с образованием иприта фенилуксусной кислоты (ИФК) в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью.

Хлорамбуцил и ИФК in vitro разрушаются с образованием моно- и

дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и

диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила. После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 минут, а концентрация в плазме, скорректированная по средней дозе (Сmах), составила 306±73 нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 часов. Выведение: Период полувыведения в терминальной

фазе составил 1,3-1,5 часа для хлорамбуцила и примерно 1,8 часа для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 часов выводится почками менее 1 % введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в форме моно- и дигидроксипроизводных.

Лейкеран является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов. Препарат следует принимать внутрь, ежедневно на голодный желудок

(за час до еды или через 3 часа после еды).

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина: Взрослые. В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лейкеран применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель. Лейкеран обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы. Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии. Дети. Лейкеран может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов. Неходжкинские лимфомы: Взрослые. В виде монотерапии препарат Лейкеран обычно применяют первоначально в дозе 0,1-0,2 мг/кг массы тела в сутки в течение 4-8 недель, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии. У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией. Дети. Лейкеран может применяться для лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз: Взрослые. Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови. Начальная доза препарата Лейкеран составляет 0,15 мг/кг массы тела в сутки до тех пор. пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 недели после окончания первого курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг массы тела в сутки. У некоторых пациентов, обычно после примерно двух лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном

мозге снижается до значения менее 20%. Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном, и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось

значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Вальденстрема: Взрослые. Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.

Начальная доза составляет 6-12 мг/сутки ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2-8 мг/сутки ежедневно в течение неопределенного срока.

Пациенты с нарушением функции почек: Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени: При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за

развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста: Никаких целевых исследований

относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее, рекомендован мониторинг

функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то, что в клиническом опыте не было

выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у

пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Определение частоты: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (> 1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и

неуточненные (включая кисты и полипы): часто - острые

вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения, нейтропения,

тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга; часто - анемия; очень редко - необратимая недостаточность костного мозга. Нарушения со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувстви-тельности, такие как крапивница и ангионевротический отек после первого

или последующих приемов. Нарушения со стороны нервной

системы: часто - судороги у детей с нефротическим синдромом; редко - парциальные и/или генерализованные судороги у детей и

взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом; очень редко - двигательные расстройства, включая тремор,

мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог,

периферическая нейропатия. Нарушения со стороны органов

дыхания, грудной клетки и средостения: очень редко - интерстициальный фиброз легких, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - желудочно-кишечные расстройства, такие тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит. Нарушения со стороны

печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы): редко - гепатотоксич-ность, желтуха. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко - синдром Стивенса-Джонсона,

токсический эпидермальный некролиз. Нарушения со стороны

почек и мочевыводящих путей: очень редко - асептический

цистит. Нарушения со стороны половых органов и молочной

железы: неизвестна - аменорея, азооспермия. Общие расстройства и реакции в месте введения: редко - лихорадка.

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal . Специфический антидот не известен. Лечебные мероприятия: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в том числе переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ не эффективен.

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами. Аналоги пириновых нуклеозидов

(флударабин. пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ех vitro, однако клиническое значение этих данных не определено.

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре от 2 °С до 8 °С.

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуются. Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом. Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила: При использовании препарата Лейкеран следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено. Наблюдение: Поскольку Лейкеран может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови. При применении в терапевтических дозах Лейкеран угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень гемоглобина. Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества возникновения острого лейкоза с потенциальным терапевтическим эффектом последней дозы. Лейкеран не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии, или получавшим лечение цитостатическими препаратами. При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран не должна превышать 0,1 мг/кг массы тела. Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог. Мутагенность и канцерогенность: Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека. Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения. При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в том числе хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в

качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы. При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: Нет данных о влиянии препарата Лейкеран на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

3 года