АЛЕЦЕНЗА капс. 150мг 224 шт. — информация о рецептурном препарате

Монотерапия местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого с опухолевой экспрессией киназы анапластической лимфомы (ALK- положительный):

в первой линии терапии;

при прогрессировании заболевания на фоне терапии кризотинибом или при ее непереносимости.

Повышенная чувствительность к алектинибу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не изучались).

Действующее вещество: алектиниб - 150мг (в виде алектиниба гидрохлорида - 161,33мг); вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 33,67мг; гидроксипропилцеллюлоза (гипролоза) - 15,00мг; натрия лаурилсульфат - 75,00мг; кальция карбоксиметилцеллюлоза (кальция кармеллоза) - 43,35мг; магния стеарат - 1,65мг.

Фармакодинамика: алектиниб является мощным высокоселективным ингибитором тирозинкиназ ALK (anaplastic lymphoma kinase) и RET (REarranged during Transfection). В доклинических исследованиях ингибирование активности тирозинкиназы ALK приводило к блокаде нисходящих сигнальных путей, включая STAT 3 (переносчик сигнала и активатор транскрипции 3) и PI3K/AKT (фосфоинозитол-3-киназу/протеинкиназу В), и вызывало апоптоз опухолевых клеток.

В условиях in vitro и in vivo алектиниб проявлял активность в отношении мутантных форм фермента ALK, в том числе с мутациями, обуславливающими резистентность к кризотинибу.

Основной метаболит алектиниба - М4 - в условиях in vitro показал эффективность и активность, сопоставимую с алектинибом.

Согласно данным доклинических исследований алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина или BCRP (белка устойчивости рака молочной железы), выполняющих функцию белков-переносчиков в гематоэнцефалическом барьере, и, таким образом, обладает способностью проникать в центральную нервную систему и задерживаться в ней. Алектиниб индуцирует регрессию опухоли на моделях ксенотрансплантатов опухоли у мышей, в том числе демонстрирует противоопухолевую активность в мозге и увеличивает выживаемость на моделях внутричерепных опухолей у животных.

Фармакокинетика: фармакокинетические показатели алектиниба и М4 оценивали у пациентов с ALK- положительным НМРЛ (немелкоклеточным раком легкого) и у здоровых добровольцев.

Средние геометрические (коэффициент вариации, %) показатели Cmax (максимальной концентрации), Cmin (минимальной концентрации) и AUC0-12ч (площади под кривой «концентрация-время» от 0 до 12ч) в равновесном состоянии для алектиниба составляли -665нг/мл (44,3%), 572нг/мл (47,8%) и 7430нг/ч/мл (45,7%), соответственно. Средние геометрические показатели Cmax, Cmin и AUC0-12ч в равновесном состоянии для М4 составляли примерно 246нг/мл (45,4%), 222нг/мл (46,6%) и 2810нг/ч/мл (45,9%), соответственно.

После перорального приема алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ в дозе 600мг два раза в сутки после приема пищи отмечалось быстрое всасывание препарата. Tmax (время до достижения максимальной концентрации) составляло примерно от 4 до 6ч.

При приеме алектиниба в дозе 600мг два раза в сутки равновесное состояние алектиниба достигается в течение 7 дней и остается неизменным, при этом согласно данным популяционного фармакокинетического анализа средний геометрический коэффициент накопления равен 5,6. Популяционный фармакокинетический анализ показал пропорциональность доз алектиниба в диапазоне от 300мг до 900мг после приема пищи.

У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность при применении алектиниба после приема пищи составляла 36,9% (33,9% - 40,3%).

При однократном пероральном применении алектиниба в дозе 600мг прием высококалорийной пищи с большим содержанием жиров увеличивал экспозицию препарата в 3 раза по сравнению с приемом натощак (среднее геометрическое соотношение комбинированных показателей для алектиниба и М4 - Cmax: 3,31 [2,79-3,93], AUCinf: 3,11 [2,73-3,55]).

Алектиниб и М4 имеют высокий уровень связывания с белками плазмы крови человека (более 99%) независимо от концентрации действующего вещества. В условиях in vitro среднее соотношение концентраций в крови и в плазме человека составляет 2,64 и 2,50 для алектиниба и М4, соответственно (при клинически значимых концентрациях).

Средний геометрический Vss (объем распределения в равновесном состоянии) алектиниба после внутривенного введения составлял 475л, указывая на широкое распределение алектиниба в тканях.

Исследования метаболизма в условиях in vitro показали, что изофермент CYP3A4 является основным изоферментом CYP (цитохрома Р450), который опосредует метаболизм алектиниба и М4, при этом определено, что данный изофермент осуществляет 40-50% метаболизма в гепатоцитах человека. Согласно результатам исследования массового баланса алектиниб и М4 являлись основными циркулирующими веществами в плазме крови, их общее содержание составляло 76% от общей радиоактивности в плазме крови. Среднее геометрическое соотношение метаболит/препарат в равновесном состоянии - 0,399.

У здоровых добровольцев после однократного перорального применения 14С-меченого алектиниба большая часть радиоактивности была выявлена в кале (средняя степень извлечения 97,8%, диапазон 95,6% - 100%), минимальная - в моче (средняя степень извлечения 0,46%, диапазон 0,30% - 0,60%). Доля неизмененного алектиниба в кале составляла 84% от введенной дозы, а доля М4 составила 5,8%.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа CL/F (кажущийся клиренс) алектиниба составлял 81,9л/ч, М4 - 217л/ч. Индивидуальный расчетный средний геометрический период полувыведения алектиниба составлял 32,5ч, М4 - 30,7ч.

Пациенты детского возраста: исследования фармакокинетики алектиниба у пациентов детского возраста (младше 18 лет) не проводились.

Пациенты пожилого возраста: возраст не оказывает влияния на экспозицию алектиниба.

Пациенты с нарушением функции почек: алектиниб и М4 выводятся почками в незначительных количествах в неизмененном виде (менее 0,2% дозы). Данные, полученные у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести, показывают, что нарушение функции почек не оказывает значительного влияния на фармакокинетику алектиниба. Специальные исследования фармакокинетики не проводились, данные популяционной фармакокинетики для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести отсутствуют, однако коррекции дозы у таких пациентов не требуется, поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени.

Пациенты с нарушением функции печени: основным путем выведения алектиниба является печеночный метаболизм. У пациентов с нарушением функции печени возможно увеличение концентрации алектиниба и/или М4 в плазме крови. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа экспозиции алектиниба и М4 у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (ОБ (общий билирубин) на исходном уровне менее ВГН (верхняя граница нормы) и активность ACT (аспартатаминотрансферазы) более ВГН или ОБ на исходном уровне более 1,0-1,5 выше ВГН и любая активность ACT на исходном уровне) соответствовали таковым у пациентов с нормальной функцией печени (ОБ менее ВГН и активность ACT менее ВГН).

После однократного перорального приема алектиниба в дозе 300мг пациентами с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) Cmax алектиниба была такой же как и у здоровых добровольцев; AUCinf у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) была в 2,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, а Cmax и AUCinf для М4 были на 39% и 34% ниже, соответственно. Таким образом, общая комбинированная экспозиция для алектиниба и М4 (AUCinf) была в 1,8 раз выше у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести по сравнению со здоровыми добровольцами.

В ходе изучения применения препарата у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) наблюдалась умеренно повышенная экспозиция алектиниба по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако, у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью), в целом, не отмечалось отклонений в показателях билирубина, альбумина или протромбинового времени, что указывает на их возможное неполное соответствие пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести со сниженной метаболической способностью.

Перед применением препарата в первой линии терапии НМРЛ необходимо установить наличие опухолевой экспрессии киназы анапластической лимфомы (ALK). Для выявления пациентов с ALK-положительным НМРЛ необходимо использовать валидированный метод определения ALK.

Капсулы препарата следует принимать одновременно с приемом пищи и проглатывать целиком. Открывать или растворять капсулы нельзя.

Рекомендуемая доза составляет 600мг (четыре капсулы по 150мг) два раза в сутки (суточная доза составляет 1200мг), внутрь.

Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат в начальной дозе 450мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900мг), внутрь.

Продолжительность лечения: лечение препаратом рекомендуется проводить до прогрессирования заболевания или до развития непереносимой токсичности.

Задержка приема или пропуск дозы: если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять позднее, при условии, что интервал между приемом пропущенной дозы и приемом следующей запланированной дозы составляет не менее 6 часов. Несмотря на возникновение рвоты после приема препарата, следующую дозу необходимо принять в запланированное время.

Коррекция дозы: для контроля нежелательных явлений может потребоваться временное прерывание лечения, уменьшение дозы или полное прекращение применения препарата.

Дозу препарата необходимо уменьшать пошагово, на 150мг 2 раза в сутки, в зависимости от переносимости.

Если применение препарата в дозе 300мг 2 раза в сутки невозможно из-за непереносимости, терапию препаратом следует полностью прекратить.

Далее приведены общие рекомендации по коррекции дозы препарата.

Схема снижения дозы.

Первоначальная доза - 600мг 2 раза в сутки; Первое снижение дозы - 450мг 2 раза в сутки; Второе снижение дозы - 300мг 2 раза в сутки.

Коррекция дозы при развитии отдельных нежелательных реакций.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит (все степени тяжести). Следует немедленно прервать лечение и полностью прекратить терапию, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Повышение активности АЛТ (аланинаминотрансферазы) или ACT (аспартатаминотрансферазы) до более 3 степени тяжести (более 5 раз выше ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина менее 2 раз выше ВГН. Временно приостановить терапию; дождаться восстановления показателей до исходного уровня или до менее 1 степени тяжести (менее 3 раз выше ВГН), затем возобновить применение препарата в сниженной дозе.

Повышение активности АЛТ или ACT до менее 2 степени тяжести (более 3 раз выше ВГН), с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина более 2 раз выше ВГН (в отсутствие холестаза или гемолиза). Следует полностью прекратить терапию препаратом.

Брадикардия 2 или 3 степени тяжести (симптоматическая, возможно тяжелая и клинически значимая, требующая медицинского вмешательства). Следует временно приостановить терапию препаратом; дождаться уменьшения степени тяжести брадикардии до ниже 1 степени (без симптомов) или восстановления частоты сердечных сокращений до более 60уд/мин. Необходимо оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Если способствующий одновременно применяемый препарат был выявлен и отменен или была произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом в исходной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ниже 1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до более 60уд/мин. Если такой препарат не был выявлен или не был отменен, или не произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом в сниженной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до ниже 1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до более 60уд/мин.

Брадикардия 3, 4 степени тяжести (с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства). Если способствующий одновременно применяемый препарат не был выявлен, следует полностью прекратить терапию препаратом.

Брадикардия3 4 степени тяжести (с жизнеугрожающими последствиями, требующая незамедлительного медицинского вмешательства). Если такой препарат выявлен и отменен или произведена коррекция его дозы, следует возобновить терапию препаратом в сниженной дозе после уменьшения степени тяжести брадикардии до менее 1 степени (без симптомов) или увеличения частоты сердечных сокращений до более 60уд/мин при условии постоянного наблюдения в соответствии с клиническими показаниями.

При повторном возникновении брадикардии применение препарата следует полностью прекратить.

Повышение активности КФК более 5 раз выше ВГН. Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до менее 2,5 раз выше ВГН, затем возобновить применение препарата в исходной дозе. Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до менее 2,5 раз выше ВГН, затем возобновить применение препарата в исходной дозе.

Повышение активности КФК >10 х ВГН или повторное повышение активности КФК >5 х ВГН. Следует временно приостановить терапию препаратом и дождаться восстановления активности КФК до исходного уровня или до менее 2,5 раз выше ВГН, затем возобновить применение препарата в сниженной дозе.

Частота сердечных сокращений менее 60 ударов в минуту

Пациенты детского возраста: безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (менее 18 лет) не изучены.

Пациенты пожилого/старческого возраста: коррекции дозы препарата у пациентов старше 65 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести не изучено, однако поскольку алектиниб выводится почками в незначительной степени, коррекции дозы у таких пациентов не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени: пациентам с исходным нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Пью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекции начальной дозы не требуется. Пациенты с исходным нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по Чайлд-Пью) должны получать препарат в начальной дозе 450мг 2 раза в сутки (суточная доза составляет 900мг), внутрь. Рекомендуется соответствующее наблюдение (контроль показателей функции печени) для всех пациентов с нарушением функции печени.

Безопасность препарата оценивали в клинических исследованиях (КИ) у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, при применении в рекомендованной дозе 600мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 11 месяцев (0-35 месяцев). Безопасность препарата также оценивали в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение, при применении в рекомендованной дозе 600мг два раза в сутки; медиана экспозиции составила 17,9 месяцев.

Наиболее частыми (более 20%) нежелательными реакциями были запор (36%), отеки (34%, включая периферический, генерализованный, отек век и периорбитальный отек); миалгия (31%, включая миалгию и скелетно-мышечную боль), тошнота (22%), повышение концентрации билирубина (21%, включая повышение концентрации билирубина в крови, гипербилирубинемию и повышение концентрации конъюгированного билирубина), анемия (20%, включая анемию и снижение уровня гемоглобина) и сыпь (20%, включая сыпь, макуло-папулезную сыпь, акнеиформный дерматит, эритему, генерализованную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и макулярную сыпь).

Ниже представлен перечень нежелательных реакций, отмечавшихся в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (более 10%), часто (более 1%. но менее 10%), нечасто (более 0,1%, но менее 1%), редко (более 0,01%, но менее и 0,1%), очень редко (менее 0,01%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия. Нарушения со стороны нервной системы: часто - дисгевзия (нарушение вкусовых восприятий).

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - расстройства зрения.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - брадикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной тетки и средостения: часто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - запор, тошнота, диарея, рвота; часто - стоматит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение концентрации билирубина, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ; нечасто - лекарственно-индуцированное поражение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, реакция фоточувствительности.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия, повышение активности КФК в крови.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - повышение концентрации креатинина в крови, острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - отеки. Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела.

Профиль безопасности препарата в целом был сходным в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: при применении препарата отмечались тяжелые случаи интерстициальной болезни легких/пневмонита. В КИ у 0,4% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, развивалась ИБЛ 3 степени тяжести, что привело к прекращению терапии препаратом. Явлений ИБЛ с летальным исходом ни в одном КИ отмечено не было.

Гепатотоксичность: повышение активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести отмечалось в КИ у двух пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом; при этом было задокументировано лекарственно-индуцированное поражение печени, подтвержденное биопсией.

Повышение активности ACT и АЛТ отмечалось у 16% и 14% пациентов в КИ, соответственно. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления более 3 степени тяжести наблюдались у 2,8% и 3,2% пациентов, соответственно. Данные явления обычно развивались в течение первых трех месяцев терапии, были, как правило, преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 1,2% и 3,2% пациентов, соответственно) или снижения дозы препарата (у 1,6% и 0,8%, соответственно). Повышение активности ACT и АЛТ приводило к прекращению терапии препаратом у 1,2% и 1,6% пациентов, соответственно.

Повышение концентрации общего билирубина отмечалось в КИ у 17% пациентов с ALK- положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Большинство явлений были 1 и 2 степеней тяжести; явления 3 степени тяжести наблюдались у 3,2% пациентов. Данные явления обычно отмечались в течение первых трех месяцев терапии, были преходящими и разрешались после временной приостановки лечения (у 4,7% пациентов) или снижения дозы препарата (у 2,8% пациентов). Повышение концентрации билирубина приводило к прекращению терапии препаратом у 1,6% пациентов. Одновременное повышение активности АЛТ или ACT более 3 раз выше ВГН и повышение концентрации общего билирубина более 2 раз выше ВГН при нормальной активности ЩФ отмечалось у одного пациента в КИ препарата.

Брадикардия: случаи брадикардии отмечались в КИ у 7,9% пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом. Все явления были 1 или 2 степени тяжести. У 20% пациентов после приема препарата частота сердечных сокращений составляла менее 50уд/мин.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК: сообщения о миалгии, включавшие миалгию (25%) и скелетно-мышечную боль (7,5%) регистрировались в КИ у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, с общей частотой 31%. Большинство явлений были 1 или 2 степени тяжести, у 1,2% пациентов наблюдались явления 3 степени тяжести. Только 0,8% пациентов потребовалась коррекция дозы в связи с данными явлениями.

Повышение активности КФК отмечалось в КИ у 46% пациентов с доступными лабораторными данными. Частота повышения активности КФК 3 степени тяжести составила 5,0%; при этом медиана времени до возникновения явления составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27,5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение. Коррекция дозы препарата потребовалась у 4,0% пациентов с повышением активности КФК. Отклонения со стороны лабораторных показателей: у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и у пациентов, ранее не получавших лечение, на фоне терапии препаратом наблюдались следующие отклонения со стороны лабораторных показателей:

Повышение концентрации креатинина в крови - при применении алектиниба 38% в т.ч. 3-4 степень 3,4%.

Повышение активности ACT- 53 в т.ч. 3-4 степень 6,2%.

Повышение активности АЛТ - 40 в т.ч. 3-4 степень 6,1%.

Повышение активности КФК в крови - 46 в т.ч. 3-4 степень 5,0%.

Повышение концентрации билирубина в крови - 53 в т.ч. 3-4 степень 5,5%.

Снижение уровня гемоглобина - 62 в т.ч. 3-4 степень 6,8%.

Пострегистрационный опыт применения: при пострегистрационном применении препарата отмечалось повышение активности ЕЦФ; при этом в КИ данное явление наблюдалось у 7,5% пациентов с ALK- положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом.

В клинических исследованиях не наблюдалось случаев передозировки. При передозировке необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и проводить поддерживающую терапию. Специфического антидота, который можно было бы использовать при передозировке препарата нет.

Влияние алектиниба на сопутствующие лекарственные препараты.

Субстраты изоферментов цитохрома Р450: в условиях in vitro ни алектиниб, ни его основной активный метаболит - М4 - не оказывали ингибирующего действия на изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9. CYP2C19 или CYP2D6 в клинически значимых концентрациях. Алектиниб и М4 оказывают слабое, зависящее от времени, ингибирующее действие на CYP3A4. Кроме того, алектиниб является слабым индуктором изоферментов CYP3A4 и CYP2B6 в клинических концентрациях in vitro.

Согласно результатам исследования межлекарственного взаимодействия у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, многократное применение алектиниба не оказывает влияния на экспозицию мидазолама, который является чувствительным субстратом CYP3A. Таким образом, при одновременном применении с субстратами CYP3A коррекции дозы не требуется.

Несмотря на то, что исследования в условиях in vitro показывают, что алектиниб является ингибитором изофермента CYP2C8, данные фармакокинетического моделирования, учитывающего физиологические процессы организма человека, свидетельствуют о том, что алектиниб в клинически значимых концентрациях не будет увеличивать плазменные концентрации одновременно применяемых препаратов-субстратов изофермента CYP2C8.

Субстраты Р-гликопротеина и BCRP: в условиях in vitro алектиниб и М4 являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP. Таким образом, алектиниб и М4 могут способствовать увеличению плазменных концентраций субстратов Р-гликопротеина или BCRP при их одновременном применении (не ожидается, что увеличение экспозиции будет более чем двукратным). Рекомендуется соответствующее наблюдение пациентов, которые одновременно принимают алектиниб и субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин, дабигатран, метотрексат).

Влияние сопутствующих лекарственных препаратов на алектиниб: согласно данным, полученным in vitro, изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм алектиниба и М4, при этом предполагается, что посредством CYP3A осуществляется 40-50% общего печеночного метаболизма. М4 и алектиниб обладают сходной эффективностью и активностью в отношении ALK в условиях in vitro.

Индукторы изофермента СУР 3А: при многократном пероральном применении рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A) в дозе 600мг один раз в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 600мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без рифампицина - Cmax: 0,96 [0,88-1,05], AUCinf: 0,82 [0,74-0,90]). Таким образом, при одновременном приеме препарата с индукторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Ингибиторы изофермента CYP3A: при многократном пероральном применении позаконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе 400мг два раза в сутки одновременно с однократным пероральным приемом алектиниба в дозе 300мг отмечалось небольшое влияние на общую экспозицию алектиниба и М4 (среднее геометрическое соотношение с/без позаконазола - Cmax: 0,93 [0,81-1,08], AUCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Таким образом, при одновременном приеме препарата с ингибиторами изофермента CYP3A коррекции дозы не требуется.

Лекарственные препараты, повышающие pH желудка: несмотря на то, что растворимость алектиниба в воде в условиях in vitro зависит от pH, специальное клиническое исследование межлекарственного взаимодействия показало, что применение эзомепразола (ингибитора протонного насоса) в дозе 40мг один раз в сутки не оказывает клинически значимого влияния на общую экспозицию алектиниба и М4. Таким образом, при одновременном применении препарата с ингибиторами протонного насоса или другими препаратами, повышающими pH желудка (например, антагонистами Н2-рецепторов или антацидами), коррекции дозы не требуется.

Влияние белков-переносчиков на распределение алектиниба: алектиниб не является субстратом Р-гликопротеина in vitro. Ни алектиниб, ни М4 не являются субстратами для BCRP или ОАТР 1В1/ВЗ. При этом М4 является субстратом Р-гликопротеина. Алектиниб ингибирует Р-гликопротеин, таким образом, не ожидается, что одновременное применение ингибиторов Р-гликопротеина будет оказывать значимое влияние на экспозицию М4.

При температуре не выше 30°С в оригинальной упаковке для защиты от света и влаги.

С осторожностью: нарушение функции почек тяжелой степени тяжести.

Редкая наследственная непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Контрацепция: пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Беременность: женщинам детородного потенциала необходимо избегать беременности при приеме препарата. Клинические исследования препарата у беременных женщин не проводились. В силу своего механизма действия препарат может оказывать повреждающее воздействие на плод.

Доклинические данные: в исследованиях на животных алектиниб вызывал развитие эмбриофетальной токсичности.

Период грудного вскармливания: неизвестно, выводится ли препарат с грудным молоком. Исследований по оценке влияния препарата на выработку грудного молока или наличию препарата в грудном молоке не проводилось. Поскольку большинство препаратов проникает в грудное молоко, и риск для грудных детей не может быть исключен, пациенткам следует воздержаться от грудного вскармливания на фоне приема препарата.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: в клинических исследованиях препарата отмечались случаи ИБЛ/пневмонита. Необходимо наблюдать за пациентами на предмет развития легочных симптомов пневмонита.

Следует незамедлительно прервать лечение препаратом у пациентов с диагностированным ИБЛ/пневмонитом и полностью прекратить терапию препаратом, если иные потенциальные причины возникновения ИБЛ/пневмонита не установлены.

Гепатотоксичность: в клинических исследованиях препарата отмечалось повышение активности АЛТ и ACT более 5 раз выше ВГН, а также повышение концентрации билирубина более 3 раз выше ВГН. Большинство явлений возникало в ходе первых 3 месяцев терапии.

У трех пациентов с повышением активности АСТ/АЛТ 3-4 степени тяжести наблюдалось лекарственно-индуцированное поражение печени. У одного пациента зарегистрировано одновременное повышение активности АЛТ или ACT более 3 раз выше ВГН и повышение концентрации общего билирубина более 2 более 2 раз ВГН при нормальной активности ЩФ.

Следует проводить мониторинг показателей функции печении, в том числе АЛТ, ACT и общего билирубина, на исходном уровне и затем каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения. Далее необходимо продолжать периодический мониторинг, поскольку отклонения могут возникать и после 3 месяцев лечения. Пациентам, у которых отмечалось повышение активности трансаминаз и концентрации билирубина, необходим более частый мониторинг. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует или приостановить лечение с последующим возобновлением приема препарата в сниженной дозе, или полностью прекратить терапию препаратом.

Тяжелая миалгия и повышение активности КФК: в клинических исследованиях препарата отмечались миалгия или скелетно- мышечная боль, в том числе 3 степени тяжести.

В клинических исследованиях препарата отмечалось повышение активности КФК, в том числе 3 степени тяжести. Медиана времени до возникновения явлений 3 степени тяжести составила 14 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее получавших терапию кризотинибом, и 27,5 дней у пациентов с ALK-положительным НМРЛ, ранее не получавших лечение.

Следует рекомендовать пациентам сообщать о любых случаях мышечной боли, болезненности или слабости неясной этиологии. Необходимо оценивать активность КФК каждые 2 недели в первый месяц терапии и в соответствии с клиническими показаниями у тех пациентов, которые сообщают о симптомах.

В зависимости от степени тяжести повышения активности КФК следует приостановить лечение препаратом с последующим возобновлением приема препарата в прежней дозе или снизить дозу).

Брадикардия: при применении препарата возможно возникновение симптоматической брадикардии.

Необходим мониторинг частоты сердечных сокращений и артериального давления в соответствии с клиническими показаниями. В случае возникновения бессимптомной брадикардии коррекции дозы не требуется. При развитии симптоматической брадикардии или жизнеугрожающих состояний следует оценить действие сопутствующих препаратов с известной способностью вызывать брадикардию, а также действие антигипертензивных препаратов. Дозу препарата корректируют.

Фоточувствительность: при применении препарата развивалась фоточувствительность к воздействию солнечных лучей. Необходимо рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце во время приема препарата и в течение не менее 7 дней после прекращения терапии. Также следует использовать солнцезащитные средства и бальзам для губ с защитой от УФ лучей широкого спектра (от воздействия УФ А (ультрафиолетового излучения диапазона А)/УФ В (ультрафиолетового излучения диапазона В)) с SPF (солнцезащитным фактором) более 50 для защиты от возможных солнечных ожогов.

Эмбрио фетальная токсичность: применение препарата при беременности может оказывать повреждающее воздействие на плод. У беременных крыс и кроликов применение алектиниба сопровождалось эмбриофетальной токсичностью. Пациентки или половые партнерши пациентов, обладающие детородным потенциалом, должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение не менее 3 месяцев после приема последней дозы препарата.

Непереносимость лактозы: препарат содержит лактозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с редкой наследственной непереносимостью галактозы, врожденной недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного препарата в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами: влияние препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.

3 года