ДЖАКАВИ таб 5мг 56 шт. — информация о рецептурном препарате

Миелофиброз. Лечение пациентов с миелофиброзом, включая первичный миелофиброз и вторичный миелофиброз, развившийся вследствие истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Полицитемия истинная. Лечение пациентов с истинной полицитемией, резистентных к терапии препаратами гидроксимочевины или при их непереносимости.

Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст младше 18 лет. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, в том числе, находящихся на гемодиализе или получающих процедуру гемодиализа, у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4. ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Противопоказано применение препарата Джакави® в период беременности и грудного вскармливания. Беременность. В репродуктивных исследованиях на крысах и кроликах были отмечены вызванные руксолитинибом явления эмбрио- и фетотоксичность. После пренатального воздействия наблюдалось увеличение постимплантационных потерь у кроликов и снижение массы тела плода у крыс и кроликов. Лактация. В доклинических исследованиях было показано, что руксолитиниб и/или его метаболиты выделяются в молоко кормящих крыс, в частности, руксолитиниб и/или его метаболиты были обнаружены в молоке лактирующих животных в концентрациях, в 13 раз превышающих концентрацию в плазме крови матери. Неизвестно, выделяется ли руксолитиниб в грудное молоко у человека. Контрацепция. В исследованиях у животных было показано, что руксолитиниб вреден для развивающегося плода. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом Джакави®. Фертильность. Нет данных о влиянии руксолитиниба на фертильность у человека. В исследованиях у животных не выявлено влияния на фертильность.

Действующее вещество: Руксолитиниба фосфат 6,60 мг (соответствует Руксолитинибу основанию 5 мг). Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 71,45 мг, целлюлоза микрокристаллическая (РН 102) - 68,35 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 4,80 мг, гипролоза - 3,20 мг, повидон К-30 - 3,20 мг; кремния диоксид коллоидный - 1,60 мг; магния стеарат - 0,80 мг.

Механизм действия. Руксолитиниб является селективным ингибитором JAK-киназ (Janus Аssociated Kinases - JAKs) JАК1 и JAK2. Данные киназы способствуют передаче сигналов от многочисленных цитокинов и факторов роста, играющих важную роль в гемопоэзе и функции иммунной системы. Активированные JAK-киназы, воздействуя на цитокиновые рецепторы, активируют SТАТ-белки (SТАТs) (переносчики сигнала и активаторы транскрипции), которые в результате активации транспортируются внутрь ядра и модулируют экспрессию генов. Дисрегуляция пути JAК-SТАТ ассоциирована с некоторыми видами злокачественных новообразований и увеличением пролиферации и выживаемости злокачественных клеток. Миелофиброз и истинная полицитемия - миелопролиферативные заболевания, связанные с дисрегуляцией сигнального пути JAК1 и JAК2. Как полагают, основой дисрегуляции является высокий уровень циркулирующих цитокинов, которые активируют путь JAК- SТАТ, приводя к патологическим функциональным мутациям, таким, как JAК2V617F, и к подавлению отрицательных регуляторных механизмов. У пациентов с миелофиброзом обнаруживается дисрегуляция JAК сигнального пути, независимо от наличия мутации JAК2V617F. Активирующие мутации сигнального пути JAК2 (V617F или экзона 12) обнаруживаются у >95% пациентов с истинной полицитемией. Руксолитиниб подавляет проведение сигнала JAК-SТАТ и клеточную пролиферацию в цитокин-зависимых онкогематологических моделях, а также в Ва/F3 цитокин- независимых клетках (за счет экспрессии мутантного JAК2V617F белка) со значением 50%-ой ингибирующей концентрации (IС50) в диапазоне 80-320 нмоль. В исследованиях у JAК2V617F-позитивных животных онкогематологических моделей при применении руксолитиниба внутрь в дозах, не вызывавших эффектов миелосупрессии, предотвращалось развитие спленомегалии, избирательно уменьшалось количество JAК2V617F-мутантных клеток селезенки и концентрация циркулирующих цитокинов (например, фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа) и интерлейкина-6 (ИЛ-6), что приводило к значительному увеличению продолжительности выживаемости. Фармакодинамика. Руксолитиниб ингибирует цитокин-индуцированное фосфорилирование SТАТЗ в цельной крови как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с миелофиброзом или истинной полицитемией. Максимальное ингибирование фосфорилирования SТАТЗ руксолитинибом достигалось через 2 часа после применения с восстановлением до исходного уровня через 8 часов у здоровых добровольцев и у пациентов с миелофиброзом, что указывает на отсутствие кумуляции как исходного вещества, так и его метаболитов. Исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, таких как ФНО- альфа, ИЛ-6 и С-реактивного белка (СРБ), наблюдающееся у пациентов с миелофиброзом, снижается после лечения руксолитинибом. У пациентов с миелофиброзом не отмечалось формирования резистентности к фармакодинамическим эффектам руксолитиниба. Аналогично у пациентов с истинной полицитемией наблюдалось исходное повышение концентрации маркеров воспалительного процесса, снижавшейся после лечения руксолитинибом. В клиническом исследовании не отмечалось удлинения QТ/QТс интервала при применении руксолитиниба однократно в супратерапевтических дозах (200 мг), что указывает на отсутствие влияния на реполяризацию миокарда. Фармакокинетика. Абсорбция. Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Вiopharmaceutical Сlassification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 час. Всасывание руксолитиниба после его приема внутрь составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (АUС) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как АUС практически не изменялась (повышалась на 4%). Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6%. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация/метаболизм. Руксолитиниб является субстратом изофермента СYРЗА4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% АUС. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты СYРIА2, СYР2В6, СYР2С8. СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYРЗА4 и не является мощным индуктором изоферментов СYРIА2, СYР2В6 или СYРЗА4. Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 часа. Линейность/нелинейность фармакокинетики. Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. Влияние возраста, пола или расы. Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность - 39%). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность - 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь. Пациенты в возрасте

Препарат Джакави® принимают внутрь независимо от времени приема пищи. Начальная доза. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с миелофиброзом составляет 15 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов 100-200х1000000000/л; и 20 мг 2 раза в день для пациентов с количеством тромбоцитов >200x1000000000/л. Максимальная рекомендуемая начальная доза у пациентов с количеством тромбоцитов 50- 200x1000000000/л, начальная доза 20 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 100-200х1000000000/л, начальная доза 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 100х1000000000/л, начальная доза 5 мг 2 раза в день. Рекомендуемая начальная доза препарата Джакави® при лечении пациентов с истинной полицитемией составляет 10 мг 2 раза в день внутрь. Подбор дозы. Доза препарата Джакави® корректируется на основании безопасности и эффективности проводимого лечения. Лечение пациентов с миелофиброзом должно быть приостановлено при выявлении количества тромбоцитов менее 50х1000000000/л или при снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 0,5х1000000000/л. После восстановления числа тромбоцитов и нейтрофилов выше указанных показателей, применение препарата Джакави® может быть возобновлено в дозе 5 мг 2 раза в день, возможно дальнейшее постепенное повышение дозы с тщательным контролем количества форменных элементов крови. Миелофиброз: максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии после приостановления его применения вследствие тромбоцитопении (для пациентов с количеством тромбоцитов 100х1000000000/л и более к началу терапии): Количество тромбоцитов 125х1000000000/л и более, максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 20 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 100 - менее125х1000000000/л, максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 75 - менее100х1000000000/л , максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 10 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее75х1000000000/л, максимальная доза препарата Джакави® при возобновлении терапии 5 мг 2 раза в день в течение 2 недель минимум; далее при сохранении количества тромбоцитов возможно увеличение до 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. * При возобновлении применения препарата Джакави® следует начинать с дозы как минимум на 5 мг 2 раза в день ниже таковой, применявшейся до приостановления его применения. Рекомендовано снижение дозы препарата при уменьшении числа тромбоцитов менее 100 х 1000000000/л во избежание приостановления терапии вследствие развившейся тромбоцитопении: Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг 2 раза в день, сниженная доза 20 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг 2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 25 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза 15 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 20 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, сниженная доза 10 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 15 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 10 мг 2 раза в день, сниженная доза 5 мг 2 раза в день. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Количество тромбоцитов 100 - менее 125х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 75 - менее 100х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов 50 - менее 75х1000000000/л, доза, применяемая до снижения количества тромбоцитов 5 мг 2 раза в день, нет снижения дозы. Количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Следует рассмотреть возможность снижения дозы при снижении концентрации гемоглобина в крови 120 г/л и количество тромбоцитов >100х1000000000/л, коррекции дозы не требуется. Концентрация гемоглобина 100 - 10 мг 2 раза в день, снижение дозы на 50%; 5 мг 2 раза в день, рекомендуемая коррекция дозы 5 мг 1 раз в день; 5 мг 1 раз в день, cледует прекратить применение мощных ингибиторов СYРЗА4 или препарата Джакави® на время применения мощных ингибиторов СYРЗА4. Особые группы пациентов. Нарушение функции почек. У пациентов с миелофиброзом и нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Рекомендуемая начальная доза при лечении пациентов с истинной полицитемией и нарушением функции почек тяжелой степени составляет 5 мг 2 раза в день внутрь. Пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций. Имеются ограниченные данные по применению руксолитиниба у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе. У данной категории пациентов с миелофиброзом лечение следует начинать с приема однократной дозы 15 мг или 20 мг (на основании количества тромбоцитов), с последующими однократными дозами, применяемыми только после каждой процедуры гемодиализа при тщательной оценке соотношения польза/риск. У пациентов с истинной полицитемией и терминальной стадией почечной недостаточности на гемодиализе лечение следует начинать с приема однократной дозы 10 мг после процедуры гемодиализа только в день ее проведения при тщательном контроле состояния и оценке соотношения польза/риск. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек: Пациенты с миелофиброзом количество тромбоцитов более 150х1000000000/л, коррекции дозы не требуется; средняя (КК 30-59 мл/мин), количество тромбоцитов 100х1000000000/л - 150х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 10 мг 2 раза в день или количество тромбоцитов 50 -менее 100х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 5 мг 1 раз в день; тяжелая (КК 15-29 мл/мин), количество тромбоцитов менее 50х1000000000/л, приостановление применения. Пациенты с истинной полицитемией: Средняя (КК 30-59 мл/мин) или тяжелая (КК 15-29 мл/мин), количество тромбоцитов любое, рекомендуемая начальная доза 5 мг 2 раза в день. Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени рекомендуемая начальная доза, основанная на количестве тромбоцитов, должна быть снижена приблизительно на 50%. Пациентов с диагностированным нарушением функции печени тяжелой степени, получающих препарат Джакави®, следует тщательно наблюдать, при необходимости доза препарата должна быть снижена во избежание развития нежелательных лекарственных реакций. Рекомендуемая доза препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции печени. Пациенты с миелофиброзом: -количество тромбоцитов более 150х1000000000/л, коррекции дозы не требуется. Степень тяжести нарушения функции печени: легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью), -количество тромбоцитов 100х1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 10 мг 2 раза в день; -количество тромбоцитов 50 -1000000000/л, рекомендуемая начальная доза 5 мг 1 раз в день; -количество тромбоцитов менее 50 -1000000000/л, приостановление применения. Пациенты с истинной полицитемией: степень тяжести нарушения функции печени - легкая, средняя или тяжелая (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) -количество тромбоцитов любое, рекомендуемая начальная доза 5 мг 2 раза в день. Пациенты в возрасте 65 лет. Коррекции дозы препарата не требуется.

Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов МеdDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (>1/10); часто (>1/100, 1/1000, 1/10000, 80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (80 - 65 г/л), 4 степени тяжести (

Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией. Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Гемодиализ неэффективен.

Средства, которые могут изменить концентрацию руксолитиниба в плазме крови. Мощные ингибиторы изофермента СYРЗА4: у здоровых добровольцев прием кетоконазола, мощного ингибитора изофермента СYРЗА4, в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 4 дней, приводил к повышению АUС руксолитиниба на 91% и удлинению периода полувыведения с 3,7 ч до 6,0 ч. В случае применения с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА4, общая суточная доза руксолитиниба должна быть снижена приблизительно на 50%. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение пациента на предмет снижения количества форменных элементов крови, при необходимости рекомендуется дальнейшая коррекция дозы на основании данных эффективности и безопасности. Слабые и умеренные ингибиторы изофермента СYРЗА4: приём эритромицина, умеренного ингибитора изофермента СYРЗА4, в дозе 500 мг 2 раза в день у здоровых добровольцев в течение 4 дней приводил к повышению на 27% АUС руксолитиниба. Коррекция дозы не требуется при одновременном применении препарата Джакави® со слабыми или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 (в т.ч. эритромицином). В начале терапии руксолитинибом одновременно с умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА4 пациента следует тщательно наблюдать с определением количества форменных элементов крови. Двойные умеренные ингибиторы изоферментов СУР2С9 и СУРЗА4 (например, флуконазол): у здоровых добровольцев, получавших флуконазол, двойной ингибитор изоферментов СYР2С9 и СYЗА4, в виде однократной дозы 400 мг с последующим приемом 200 мг один раз в день в течение семи дней наблюдалось увеличение АUС руксолитиниба на 232%. Дозу препарата следует уменьшить на 50% при одновременном применении с двойными умеренными ингибиторами изоферментов СYР2С9 и СYРЗА4. Следует избегать одновременного применения руксолитиниба с флуконазолом в дозе, превышающей 200 мг в день. Индукторы изофермента СYРЗА4: в начале лечения одновременно с индукторами изофермента СYРЗА4 коррекция дозы не рекомендовано. Если эффективность терапии препаратом Джакави® снижается при одновременной терапии индукторами изофермента СYРЗА4 необходимо рассмотреть постепенное увеличение дозы препарата Джакави®. У здоровых добровольцев, получавших рифампицин, мощный индуктор изофермента СYРЗА4, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 10 дней, АUС руксолитиниба после приема однократной дозы уменьшалась на 71% и период полувыведения снижался с 3,3 ч до 1,7 ч. Относительное количество активных метаболитов повышалось по отношению к исходному веществу. Р-гликопротеин и другие белки-переносчики: не рекомендуется коррекция дозы при применении препарата Джакави® одновременно с лекарственными средствами, взаимодействующими с Р-гликопротеином и другими белками-переносчиками. Другие изученные лекарственные взаимодействия. Субстраты СYРЗА4: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия руксолитиниба с мидазоламом (субстратом изофермента СYРЗА4). Пероральные контрацептивы: исследование у здоровых добровольцев продемонстрировало отсутствие влияния руксолитиниба на фармакокинетику пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и левоноргестрел, в связи с чем не ожидается снижения эффективности пероральных контрацептивов с данной комбинацией действующих веществ при одновременном применении с руксолитинибом.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Снижение количества форменных элементов крови. Лечение препаратом Джакави® может приводить к развитию гематологических нежелательных реакций, включающих тромбоцитопению, анемию и нейтропению. До начала лечения препаратом Джакави® необходимо провести общий анализ крови. Тромбоцитопения. У пациентов со сниженным количеством тромбоцитов (

2 года