Фармакодинамика:
Механизм действия:
амоксициллин - полусинтетический антибиотик широкого спектра
действия, обладающий активностью против многих грамположительных и
грамотрицательных микроорганизмов. В то же время, амоксициллин подвержен
разрушению бета-лактамазами, поэтому спектр активности амоксициллина не
распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют этот фермент.
Клавулановая кислота - ингибитор бета-лактамаз, структурно
родственный пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр
бета-лактамаз, обнаруженных у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и
цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в
отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают
резистентность бактерий, и не эффективна в отношении хромосомных бета-лактамаз
I типа, которые не ингибируются клавулановой кислотой.
Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает
амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет
расширить антибактериальный спектр амоксициллина.
Ниже приведена активность комбинации амоксициллина с
клавулановой кислотой in vitro.
Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis,
Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asterоides,
Streptococcus pyogenes1,2, Streptococcus agalactiae1,2,
другие бета-гемолитические стептококки1,2, Staphylococcus aureus
(чувствительный к метициллину)1, Staphylococcus saprophyticus
(чувствительный к метициллину), коагулазонегативные стафилококки
(чувствительные к метициллину).
Грамотрицательные аэробы: Bordelella
pertussis, Haemophilus influenzae Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis1,
Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.
Грамположительные анаэробы: виды рода
Clostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus
micros, виды рода Peptostreptococcus.
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides
fragilis, виды рода Bacteroides, виды рода Capnocytophaga, Eikenella corrodens,
Fusobacterium nucleatum, виды рода Fusobacterium, виды рода Porphyromonas, виды
рода Prevotella.
Прочие:
Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.
Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность
к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.
Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli1 Klebsiella
oxytoca, Klebsiella pneumoniae, виды рода Klebsiella, Proteus mirabilis,
Proteus vulgaris, виды рода Proteus, виды рода Salmonella, виды рода Shigella.
Грамположительные аэробы: виды рода
Corynebacterium, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae1,2,
стрептококки группы Viridans.
Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина
с клавулановой кислотой.
Грамотрицательные аэробы: виды рода Acinetobacter,
Citrobacter freundii, виды рода Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella
pneumophila, Morganella morganii, виды рода Providencia, виды рода Pseudomonas,
виды рода Serratia, Stenotrophomonas maltophilia, Yersinia enterocolitica.
Прочие: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia
psittaci, виды рода Chlamydia, Coxiella burnetii, виды рода Mycoplasma.
1для данных бактерий клиническая эффективность
комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в
клинических исследованиях.
2штаммы этих видов бактерий не продуцируют
бега-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет
предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с
клавулановой кислотой.
Фармакокинетика:
Всасывание:
действующие вещества препарата быстро и полностью
абсорбируются из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) после приема внутрь.
Всасывание действующих веществ оптимально в случае применения препарата вместе
с пищей.
Ниже приведены фармакокинетические параметры амоксициллина и
клавулановой кислоты, полученные в исследованиях, когда здоровые добровольцы в
возрасте 2-12 лет натощак принимали в три приема амоксициллин/клавулановую
кислоту (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, 125 мг/31,25
мг) в дозе 40 мг + 10 мг/кг в сутки.
Средние (+/- SD) фармакокинетические показатели
Действующие вещества
Доза
(мг/кг)
Cmax
(мг/мл)
Tmax
(ч)
AUC (0-24ч)
(мг*ч/л)
Т1/2
(ч)
Амоксициллин,
125 мг
40
7,3+/-1,7
2,1
(1,2-3,0)
18,6+/-2,6
1,0+/-0,33
Клавулановая кислота, 31,25 мг
10
2,7+/-1,6
1,6 (1,0-2,0)
5,5+/-3,1
0,94+/-0,05
Сmax - максимальная
концентрация в плазме крови;
Тmax - время достижения
максимальной концентрации в плазме крови;
AUC - площадь
под кривой «концентрация-время»;
Т1/2 -
период полувыведения.
Распределение:
как и при
внутривенном введении комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты,
терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты
обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном
пузыре, органах брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной
и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).
Амоксициллин и
клавулановая кислота обладают слабой степенью связывания с белками плазмы
крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови
связывается около 25 % общего количества клавулановой кислоты и 18 %
амоксициллина в плазме крови.
Объем
распределения составляет приблизительно 0,3-0,4 л/кг для амоксициллина и
приблизительно 0,2 л/кг для клавулановой кислоты.
Амоксициллин и
клавулановая кислота не проникают через гематоэнцефалический барьер при
невоспаленных мозговых оболочках. Амоксициллин (как и большинство пенициллинов)
выделяется с грудным молоком. В грудном молоке могут быть обнаружены также
следовые количества клавулановой кислоты. За исключением возможности развития
сенсибилизации, диареи и кандидоза слизистых оболочек полости рта, неизвестно
никаких других негативных влияний амоксициллина и клавулановой кислоты на
здоровье младенцев, находящихся на грудном вскармливании.
Исследования
репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая
кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не было выявлено
негативного влияния на плод.
Метаболизм:
около 10-25 %
начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита
(пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота в организме человека подвергается
интенсивному метаболизму с образованием
2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1/Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и
1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через ЖКТ, а также с
выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.
Выведение:
амоксициллин
выводится, главным образом, почками, тогда как клавулановая кислота - посредством
как почечного, так и внепочечного механизмов. После однократного приема внутрь
амоксициллина/клавулановой
кислоты в дозе 250 мг/125 мг приблизительно 60-70 % амоксициллина и 40-65 %
клавулановой кислоты в течение первых 6 ч выводится почками в неизмененном
виде.
Средний период
полувыведения (Т1/2) амоксициллина/клавулановой кислоты составляет
приблизительно 1 ч, средний общий клиренс составляет приблизительно 25 л/ч у
здоровых пациентов. В ходе различных исследований было обнаружено, что
выведение амоксициллина почками в течение 24 ч составляет приблизительно 50-85
%, клавулановой кислоты - 27-60 %. Наибольшее количество клавулановой кислоты
выводится в течение первых 2 ч после приема.
Фармакокинетика
амоксициллина/клавулановой кислоты не зависит от пола пациента.
Пациенты с
нарушением функции почек:
общий клиренс
амоксициллина/клавулановой кислоты снижается пропорционально снижению почечной
функции. Снижение клиренса более выражено для амоксициллина, чем для
клавулановой кислоты, т.к. большая часть амоксициллина выводится почками. Дозы
препарата при почечной недостаточности должны подбираться с учетом
нежелательности кумуляции амоксициллина на фоне поддержания нормального уровня
клавулановой кислоты.
Оба компонента
препарата выводятся при гемодиализе и незначительные количества - при
перитонеальном диализе.
Пациенты с
нарушением функции печени:
у пациентов с
нарушением функции печени препарат применяют с осторожностью, необходимо
проводить постоянный контроль функции печени.
