КИПРОЛИС пор. лиоф. д/р-ра д/ин. (фл.) 60мг 1 шт. сатып алу Алматыда

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата. Беременность и период грудного вскармливания.

Каждый флакон содержит: действующее вещество: 60 мг карфилзомиба. Вспомогательные вещества: сульфобутиловый эфир бетадекс натрия (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) - 3090 мг, лимонная кислота - 59,4 мг, натрия гидроксид (для регулирования pH).

Фармакодинамика: механизм действия: карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасомы, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S и не оказывает, либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз. Фармакодинамические эффекты: внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT-L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах >/=15 мг/м2 вызывало устойчивое (>/=80%) ингибирование CT-L активности протеасомы. Дополнительно, введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м2 приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2 типа (LMР2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазподобного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26% до 32% и от 41% до 49%, соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибигования протеасомы. При применении более высокой дозы, - 56 мг/м2, отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L (>/= 90%), по сравнению с дозами 15-20 мг/м2, но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 при применении препарата в дозе 56 мг/м2 увеличилось примерно на 8%, 23% и 34% соответственно по сравнению с дозами 15-20 мг/м2. Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2-10 минутной инфузии и 30-минутной инфузии для обоих исследованных уровней дозы (20 и 36 мг/м2). Фармакокинетика: всасывание: после 2-10 минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м2, максимальная концентрация (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 4232 нг/мл и 379 нг х ч/мл, соответственно. При многократном введении препарата в дозах 15 и 20 мг/м2, значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1 и 15 или 16 дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м2 отмечалось дозозависимое повышение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако отмечено 2-3 кратное снижение Cmax по сравнению с Сmах достигнутой при 2-10-минутной инфузии той же дозы. После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м2, отмечено повышение в 2,5 раза AUC (948 нг х ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м2, а Сmах (2079 нг/мл) была ниже, по сравнению с дозой 27 мг/м2 вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 минут. Распределение: средний объем распределения карфилзомиба в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м2 составлял 28 л. В экспериментах in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль. Метаболизм: карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью. Выведение: после внутривенного введения в дозах >/=15 мг/м2 карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения 1-1,5 х верхняя граница нормального диапазона или АСТ > верхней границы нормального диапазона, при этом билирубин 1,5-3 х верхняя граница нормального диапазона; любая активность АСТ, n=9). Параметры фармакокинетики карфилзомиба не оценивались у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин > 3 х верхняя граница нормального диапазона при любой активности АСТ). Препарат Кипролис в виде монотерапии вводился внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м2 в 1 и 2 дни, и в дозе 27 мг/м2 - в 8, 9, 15 и 16 дни первого цикла. Если пациенты хорошо переносили препарат, начиная со второго цикла он использовался в дозе 56 мг/м2. Исходная функция печени не оказывала значимого влияния на общее значение системной экспозиции (AUClast) карфилзомиба после его однократного или многократного введения (отношение среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами, имевшими нормальные функциональные показатели, составило 144,4% и 126,1%, соответственно; при введении в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла - 144,7% и 121,1%, соответственно). Однако у пациентов с наличием нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести на момент исходной оценки, у всех из которых были солидные опухоли, отмечалось повышение частоты патологических изменений функции печени, нежелательных явлений >/= 3 степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Почечная недостаточность: фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух специализированных исследованиях у пациентов с нарушением функции почек. В первое исследование было включено 50 пациентов с множественной миеломой с нормальной функцией почек (клиренс креатинина (ККр) >80 мл/мин; n=12), с нарушением функции почек легкой степени (ККр 50-80 мл/мин; n=12), средней степени (ККр 30-49 мл/мин; n=10) и тяжелой степени (ККр /=75 мл/мин (n=13), а также пациенты с терминальной почечной недостаточностью (ТСПН), требовавшей диализа (n=10). Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 27 мг/м2 (30-ти минутная инфузия) в 16 день первого цикла, а затем в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии. Результаты обоих исследований показали, что функция почек не оказывала значимого влияния на значения экспозиции карфилзомиба после его однократного и многократного введения. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при введении препарата в дозе 15 мг/м2 в первый день первого цикла терапии у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью выраженности почечной недостаточности, а также находящихся на хроническом диализе, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 124,36%; 111,07%; 84,73% и 121,72%, соответственно. Соотношения среднегеометрических значений AUClast при использовании препарата в дозе 27 мг/м2 в 16 день первого цикла терапии, а также в дозе 56 мг/м2 в первый день второго цикла терапии у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, составили 139,72% и 132,75%, соответственно. В первом исследовании значения экспозиции (AUClast) метаболита M14 (пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита) возрастали в 2-3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени выраженности, соответственно, и в 7 раз - у пациентов, требовавших проведения диализа. Во втором исследовании значения экспозиции метаболита M14 были выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Данный метаболит не имеет известной биологической активности. Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще отмечались у пациентов, имевших нарушение данной функции на момент исходной оценки.

Терапия препаратом Кипролис должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов. Режим дозирования: доза препарата рассчитывается на основе площади поверхности тела пациента (ППТ). Пациенты, у которых ППТ составляет более 2,2 м2, должны получать препарат в дозе, рассчитанной для ППТ равной 2,2 м2. При изменении массы тела на /=0,5 х 10 9/л - продолжить терапию в той же дозе; при последующих снижениях показателя 38,5°C, или два последовательных эпизода повышения показателя >38,0°C в течение 2 часов - при восстановлении абсолютного количества нейтрофилов до исходного уровня и снижении температуры тела - возобновить терапию в той же дозе. Количество тромбоцитов /=10 х 10 9/л и/или достижении контроля кровотечения продолжить терапию в той же дозе; при последующих снижениях показателя /=2 х исходный уровень или клиренс креатинина /= 3 и серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Перед началом лечения пациентам должен быть назначен анализ на определение активности ферментов печени и содержания билирубина и в дальнейшем такой анализ следует выполнять один раз в месяц в течение всего курса лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных показателей, и в случае выявления токсичности терапии необходимо соответствующим образом скорректировать дозу. Особое внимание следует уделять пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку в этой популяции пациентов было получено очень ограниченное количество данных об эффективности и безопасности препарата. Пациенты пожилого возраста: в целом частота определенных нежелательных явлений (включая сердечную недостаточность) в клинических исследованиях была выше в подгруппе пациентов в возрасте от 75 лет и старше по сравнению с пациентами младше 75 лет. Дети: безопасность и эффективность использования препарата Кипролис у детей не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Способ введения: препарат Кипролис вводится внутривенно путем инфузии. Доза 20/27 мг/м2 вводится в течение 10 минут. Доза 20/56 мг/м2 должна быть введена в течение 30 минут. Не допускается струйное или болюсное введение препарата Кипролис. Система для внутривенных инфузий должна быть промыта физиологическим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы для инъекций непосредственно перед и после введения препарата Кипролис. Не допускается смешивание препарата Кипролис или одновременная инфузия с другими лекарственными средствами. Общие меры предосторожности: карфилзомиб является цитотоксическим агентом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при приготовлении препарата Кипролис и обращении с ним. Рекомендуется использовать перчатки и другие защитные средства. Несовместимость: исследования совместимости не проводились, в этой связи данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами. Кипролис, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, не следует смешивать с раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9%). Восстановление и подготовка к внутривенному введению: препарат Кипролис не содержит консервантов, и флаконы предназначены только для однократного использования. При работе необходимо соблюдать требования асептики. Восстановленный раствор содержит карфилзомиб в концентрации 2 мг/мл. Прочитайте полностью инструкцию по приготовлению раствора перед восстановлением: 1) рассчитайте дозу (в мг/м2) и количество флаконов препарата Кипролис, необходимые пациенту, в зависимости от исходной площади поверхности тела (ППТ). Пациенты с ППТ более 2,2 м2 должны получить дозу на основании ППТ 2,2 м2. Коррекция дозы не требуется при изменении массы тела на

Обзор профиля безопасности: в число наиболее серьезных нежелательных реакций, которые могут развиться во время лечения препаратом Кипролис входят: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, остановка сердца, ишемия миокарда, интерстициальная болезнь легких, пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, одышка, артериальная гипертензия, в том числе гипертонический криз, острая почечная недостаточность, синдром лизиса опухоли, инфузионные реакции, желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние, легочное кровотечение, томбоцитопения, печеночная недостаточность, реактивация вируса гепатит B, синд ром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ), тромботическая микроангиопатия и ,ромбсгическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТТП/ГУС). В клинических исследованиях препарата Кипролис кардиотоксичность и одышка обычно развивались на ранних этапах терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями (возникавшими у более 20% пациентов) были: анемия, утомляемость, тромбоцитопения, тошнота, диарея, повышенная температура, одышка, инфекции дыхательных путей, кашель и нейтропения. Начальная доза карфилзомиба, равная 20 мг/м2, затем повышалась до 27 мг/м2 в исследовании PX-171-009 и до 56 мг/м2 в исследовании 2011-003. Результаты сравнения нежелательных реакций, развившихся в группе препарата Кипролис и дексаметазона (Kd) исследования 2011-003, с таковыми в группе препарата Кипролис, леналидомида и дексаметазона (KRd) исследования РХ-171-009 указывают на то, что потенциальная дозозависимая связь может иметь место в случае со следующими нежелательными реакциями: сердечная недостаточность (Kd 8,2%, KRd 6,4%), одышка (Kd 30,9%, KRd 22,7%), артериальная гипертензия (Kd 25,9%, KRd 15,8%) и легочная гипертензия (Kd 1,3%, KRd 0,8%). В исследовании 20160275, в рамках которого проводилось сравнение терапии препаратом Кипролис в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) и терапии препаратом Кипролис в комбинации только с дексаметазоном (Kd), летальные исходы вследствие нежелательных явлений в течение 30 дней с момента применения последней дозы какого-либо из этих препаратов наблюдались у 10 % пациентов в группе KdD и у 5 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенной причиной летального исхода у пациентов обеих групп являлось развитие инфекции (5 % в группе KdD и 3 % в группе Kd). Риск возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с терапией, был выше среди пациентов в возрасте >/= 65 лет. Серьезные нежелательные явления отмечались у 56 % пациентов в группе KdD и 46 % пациентов в группе Kd. Наиболее распространенными серьезными нежелательными явлениями в группе KdD по сравнению с группой Kd были: анемия (2 % по сравнению с 1 %), диарея (2 % по сравнению с 0 %), пирексия (4 % по сравнению с 2 %), пневмония (12 % по сравнению с 9 %), грипп (4 % по сравнению с 1 %), сепсис (4 % по сравнению с 1 %) и бронхит (2 % по сравнению с 0 %). Список нежелательных реакций: перечисленные ниже нежелательные реакции упорядочены по классам систем органов и категориям частоты встречаемости. Категории частоты определялись на основании общей частоты, указанной для каждой нежелательной реакции в объединенном наборе данных из клинических исследований (n=3878). В рамках каждого класса систем органов и категории частоты встречаемости нежелательные реакции перечислены в порядке снижения степени серьезности. Инфекции и инвазии (класс систем органов MedDRA): очень часто (>/= 1/10) - пневмония, инфекция дыхательных путей; часто (>/= 1/100 - /= 1/1000 - /= 1/10 000 - /=3 отмечалась примерно у 3%), инфаркт миокарда был диагностирован примерно у 1% пациентов (степень тяжести >/=3 отмечалась примерно у 1%), а ишемия миокарда развилась у /=3 отмечалась у /=3 отмечалась у /=3, хотя гипертонический криз был диагностирован у /=3. В исследовании 20160275 частота возникновения тромбоцитопении степени тяжести >/=3 составила 24,4% в группе KdD и 16,3% в группе Kd. Препарат Кипролис вызывает тромбоцитопению путем подавления высвобождения тромбоцитов из мегакариоцитов, что приводит к классической циклической тромбоцитопении, при которой количество тромбоцитов опускается до минимального уровня на 8 или 15 день каждого 28-дневного цикла и которая обычно ассоциирована с восстановлением исходного количества тромбоцитов к началу следующего цикла. Венозные тромбоэмболии: у пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи венозных тромбоэмболий, в том числе тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии с летальным исходом. В трех исследованиях фазы 3 общая частота венозных тромбоэмболических осложнений была выше в группах препарата Кипролис. В исследовании РХ - 171-009 частота таких осложнений составила 15,6% - в группе KRd, и 9,0% - в группе Rd. Венозные тромбоэмболии >/=3 степени тяжести отмечались у 5,6% пациентов - в группе KRd, и у 3,9% пациентов - в группе Rd. В исследовании 2011-003 частота венозных тромбоэмболий составляла 12,5% - в группе Kd, и 3,3% - в группе комбинации бортезомиба и дексаметазона (Vd). Венозные тромбоэмболии >/=3 степени тяжести отмечались у 3,5% пациентов - в группе Kd, и у 1,8% пациентов - в группе Vd. В исследовании 20160275 частота возникновения венозных тромбоэмболий составила 6,2 % в группе KdD и 11,1 % в группе Kd. Венозные тромбоэмболии степени тяжести >/=3 отмечались у 1,9% пациентов в группе KdD и у 6,5 % пациентов в группе Kd. Печеночная недостаточность: случаи печеночной недостаточности, включая случаи с летальным исходом, сообщались у /=1 % случаев оппортунистические инфекции включали опоясывающий герпес, кандидоз полости рта, оральный герпес и простой герпес. Реактивация гепатита B: в исследовании 20160275 частота реактивации гепатита B составила 0,6% в группе KdD в сравнении с 0% в группе Kd. Другие особые группы пациентов: пациенты пожилого возраста: в целом частота отдельных нежелательных явлений (включая сердечную аритмию, сердечную недостаточность, диспноэ, лейкопению и тромбоцитопению) в клинических исследованиях препарата Кипролис была выше у пациентов в возрасте >/= 75 лет по сравнению с пациентами в возрасте /=65 лет. В группе KdD нежелательные явления с летальным исходом, потенциально связанные с терапией, возникли у 6% пациентов в возрасте /=65 лет. В группе Kd такие явления возникли у 8 % пациентов в возрасте /=65 лет.

В настоящее время отсутствует достаточная и (формация для того, чтобы сделать заключение о безопасности использования препарата в дозах, превышающих дозы, используемые в рамках клинических исследований. При ошибочном введении препарата Кипролис в дозе 200 мг, сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении. Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций на препарат Кипролис.

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома P450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Исследования in vitro показали, что карфилзомиб не индуцирует CYP3A4 человека в культуре гепатоцитов. В клиническом исследовании, предусматривавшем пероральный прием мидазолама (метаболизирующегося с участием CYP3A) и введение карфилзомиба в дозе 27 мг/м2 (посредством инфузии длительностью 2-10 минут), было показано, что одновременное введение карфилзомиба не оказывало влияния на параметры фармакокинетики мидазолама. Эти данные свидетельствуют о том, что карфилзомиб, как ожидается, не будет ингибировать метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у человека. Исследования карфилзомиба в дозе 56 мг/м2 не проводилось. Однако неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности пероральными контрацептивами. Необходимо принять эффективные меры для предотвращения беременности; пациентам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо перейти на альтернативный эффективный метод контрацепции. Карфилзомиб не ингибирует CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 и 2D6 in vitro и поэтому, как ожидается, не будет оказывать влияния на значения экспозиции лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих изоферментов. Карфилзомиб является субстратом P-гликопротеина (P-gp), но не является субстратом BCRP. Однако, учитывая тот факт, что препарат Кипролис вводится внутривенно и интенсивно метаболизируется, одновременное применение ингибиторов или индукторов P-gp или BCRP вероятно не скажется на параметрах фармакокинетики карфилзомиба. В исследованиях in vitro в концентрациях, меньших, нежели ожидаемые при использовании препарата в терапевтических дозах (3 мкмоль/л), карфилзомиб ингибировал эффлюкс дигоксина (являющегося субстратом P-gp) на 25%. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином). В исследованиях in vitro карфилзомиб ингибировал OAТР1В1 при значениях IC50 = 2,01 мкмоль/л, при этом неизвестно, может ли карфилзомиб в сис емных концентрациях ингибировать другие транспортеры (OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 и BSEP). Карфилзомиб не ингибирует UGT2B7 человека, однако ингибирует UGT1A1 человека при значениях IC50 = 5,5 мкмоль/л. Тем не менее, учитывая быструю элиминацию карфилзомиба, а также быстрое снижение его системной концентрации через 5 минут после завершения инфузии, риск клинически значимых взаимодействий с субстратами OATP1B1 и UGT1A1, вероятно, является низким.

Хранить при температуре не выше 8 °C, не замораживать, в защищенном от света месте, в недоступном для детей месте.

Поскольку препарат Кипролис применяется в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения необходимо изучить также инструкции по применению этих лекарственных средств. Учитывая, что в комбинации с препаратом Кипролис может назначаться леналидомид, особое внимание следует уделить требованиям в отношении предотвращения наступления беременности во время терапии леналидомидом и выполнения тестов на беременность. Нарушения со стороны сердца: после применения препарата Кипролис отмечали развитие или прогрессирование сердечной недостаточности (например, застойная сердечная недостаточность, отек легких, снижение фракции выброса), ишемию миокарда и инфаркт миокарда. Летальные исходы вследствие остановки сердца возникали в течение суток после введения препарата Кипролис, и сообщалось о летальных случаях сердечной недостаточности и инфаркта миокарда. Хотя перед началом введения в цикле 1 необходима адекватная гидратация, также необходим мониторинг всех пациентов на предмет гиперволемии, особенно пациентов с риском развития сердечной недостаточности. При необходимости, у пациентов с сердечной недостаточностью или составляющих группу высокого риска данной патологии, может потребоваться коррекция общего объема инфузионной терапии. При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3 или 4 степени тяжести, необходимо отменить препарат до разрешения явлений и рассмотреть вопрос о возобновлении применения препарата Кипролис в дозе, сниженной на 1 уровень на основании оценки соотношения польза/риск. Риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов пожилого возраста (>/=75 лет). Кроме того, риск сердечной недостаточности возрастает у пациентов азиатского происхождения. Перед началом лечения рекомендуется провести тщательную оценку факторов сердечно - сосудистого риска. Пациенты с сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), недавно перенесшие инфаркт миокарда и имевшие неконтролируемые лекарственной терапией нарушения проводимости, не включались в клинические исследования. Эти пациенты могут быть подвержены более высокому риску развития осложнений со стороны сердца. Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функционального класса по классификации NYHA, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), а также пациенты с неконтролируемой стенокардией или аритмией должны проходить полное кардиологическое обследование перед началом терапии препаратом Кипролис. Состояние пациента следует оптимизировать по результатам такого обследования, уделяя особ внимание контролю артериального давления и содержанию жидкости в организме. Впоследствии пациентам следует проводить терапию с осторожностью, пациенты должны находи.ься под пристальным наблюдением. Изменения на электрокардиограмме: в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT. Были получены сообщения о случаях желудочковой тахикардии у пациентов, которые проходили лечение препаратом Кипролис. Легочная токсичность: у пациентов, получавших препарат Кипролис, были зарегистрированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), острой дыхательной недостаточности и острой диффузной инфильтративной болезни легких, таких как пневмонит и интерстициальное заболевание легких. Некоторые из этих нарушений имели смертельный исход. Необходимо выполнить оценку состояния пациента и прекратить применение препарата Кипролис до разрешения легочной токсичности, после чего решение о возобновлении терапии принимают на основании результатов оценки соотношения польза/риск. Легочная гипертензия: были получены сообщения о выявлении во время лечения препаратом Кипролис легочной гипертензии, в некоторых случаях с летальным исходом. При подозрении на это заболевание пациенту показано соответствующее обследование. В случае подтверждения легочной гипертензии следует прекратить применение препарата Кипролис до тех пор, пока симптоматика не разрешится или функция легких не восстановится до исходного уровня, а затем рассмотреть вопрос о возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск. Диспноэ: у пациентов, получавших лечение препаратом Кипролис, часто появлялись жалобы на одышку. Пациенту с одышкой показано обследование с целью исключения кардиопульмональных осложнений, включая сердечную недостаточность и легочные синдромы. В случае развития одышки 3 или 4 степени тяжести применение препарата Кипролис прекращают до тех пор, пока одышка не купируется или параметры дыхания не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск. Артериальная гипертензия: на фоне применения препарата Кипролис были зарегистрированы случаи артериальной гипертензии, включая гипертонический криз и осложненный гипертонический криз. Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Случаи гипертензии чаще регистрировались у пациентов, получавших препарат Кипролис в комбинации с даратумумабом в рамках исследования 20160275. Рекомендуется достигнуть контроля артериальной гипертензии до начала лечения препаратом Кипролис и контролировать ее во время лечения. Всем пациентам показан регулярный осмотр с целью выявления артериальной гипертензии и назначения лечения, если в этом возникнет необходимость. Если артериальную гипертензию невозможно контролировать, дозу препарата Кипролис необходимо снизить. В случае диагностирования гипертонического криза применение препарата Кипролис прекращают до тех пор, пока гипертонический криз не будет купирован или показатели артериального давления не восстановятся до исходного уровня, после чего рассматривают вопрос и возобновлении терапии на основании результатов оценки соотношения польза/риск. Острая почечная недостаточность: были получены сообщения о случаях ос.ргй почечной недостаточности у пациентов, которые проходили лечение препаратом Кипролис. Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Острая почечная недостаточность чаще диагностировалась у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой на поздней стадии, получавших монотерапию препаратом Кипролис. В клинических исследованиях фазы 3 частота нежелательных явлений, связанных с острой почечной недостаточностью, была выше у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина, по сравнению с пациентами с более высоким исходным клиренсом креатинина. У большинства пациентов клиренс креатинина не изменялся с течением времени. Показатели функции почек необходимо контролировать хотя бы раз месяц или так часто, как это предусмотрено клиническими рекомендациями, особенно у пациентов с более низким исходным клиренсом креатинина. В случае необходимости препарат начинают вводить в сниженной дозе или отменяют. Синдром лизиса опухоли: синдром лизиса опухоли (СЛО), в том числе с летальным исходом, отмечался у пациентов, получавших препарат Кипролис. Пациенты с высокой опухолевой нагрузкой должны рассматриваться как имеющие более высокий риск СЛО. Необходимо обеспечить адекватную гидратацию перед введением препарата Кипролис в цикле 1 терапии, а также, при необходимости, при последующих циклах. У пациентов, имеющих высокий риск развития СЛО, следует рассмотреть вопрос об использовании средств, снижающих концентрацию мочевой кислоты. В процессе лечения необходим мониторинг признаков СЛО, в том числе регулярная оценка концентрации электролитов в сыворотке крови и адекватная коррекция выявленных изменений. Необходимо прекращение лечения препаратом Кипролис до разрешения симптомов СЛО. Инфузионные реакции: инфузионные реакции, в том числе жизнеугрожающие, отмечались у пациентов, получавших препарат Кипролис. Симптомы могут включать повышение температуры тела, озноб, артралгию, миалгию, покраснение лица, отек лица, рвоту, слабость, затруднение дыхания, понижение артериального давления, обморок, брадикардию, чувство стеснения в грудной клетке или стенокардию. Эти реакции могут развиваться немедленно после или в течение 24 часов после введения препарата. С целью снижения частоты и степени тяжести реакций, перед введением препарата Кипролис производится введение дексаметазона в качестве премедикации. Кровотечения и тромбоцитопения: сообщалось о развитии кровотечений (например, кровотечение в ЖКТ, легочное, внутричерепное), часто связанных с тромбоцитопенией, у пациентов, получавших препарат Кипролис. Некоторые случаи завершились летальным исходом. Препарат Кипролис вызывает развитие тромбоцитопении с надиром, наблюдавшимся в день 8 и день 15 каждого цикла длительностью 28 дней с последующим восстановлением до исходных значений к началу следующего цикла. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов при лечении препаратом Кипролис. При необходимости требуется снизить или отменить дозу препарата. Венозные тромбоэмболические осложнения: у пациентов, получавших препарат Кипролис, были зарегистрированы случаи венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии с летальным исходом. Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе, показан тщательный мониторинг. Необходимо минимизировать все модифицируемые факторы риска (например, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия). Также следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии). Пациентам и лечащим врачам рекомендуется быть настороженными в отношении признаков и симптомов тромбоэмболии. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что в случае развития таких симптомов, как затрудненное дыхание, боль в груди, кровохарканье, отеки на руках или ногах, или боль в конечностях, они должны обратиться за медицинской помощью. Следует рассмотреть вопрос о назначении профилактики тромбоза, в каждом конкретном случае выполнив оценку соотношения польза/риск. Гепатотоксичность: сообщались случаи развития печеночной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Препарат Кипролис может вызывать повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови. При необходимости требуется снизить или отменить дозу препарата. Мониторинг активности печеночных ферментов и билирубина следует контролировать в начале лечения и ежемесячно во время лечения карфилзомибом, вне зависимости от исходных значений. Тромботическая микроангиопатия: у пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи тромботической микроангиопатии, включая случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры/гемолитико - уремического синдрома (ТТП/ГУС). Некоторые из этих случаев имели смертельный исход. Необходимо выполнять мониторинг на предмет появления признаков и симптомов ТТП/ГУС. При подозрении на этот диагноз следует прекратить применение препарата Кипролис и обследовать пациента на возможную ТТП/ГУС. Если диагноз ТТП/ГУС не подтвердился, терапию препаратом Кипролис можно возобновить. Безопасность повторного назначения терапии препаратом Кипролис пациентам, перенесшим ТТП/ГУС, не установлена. Синдром задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ): у пациентов, получавших препарат Кипролис, регистрировались случаи развития синдрома задней обратимой энцефалопатии (СЗОЭ). СЗОЭ, ранее носивший название синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии, представляет собой редкое неврологическое нарушение, которое может проявляться судорожными припадками, головной болью, заторможенностью, спутанностью сознания, слепотой, изменением уровня сознания, а также другими зрительными и неврологическими нарушениями, наряду с повышением артериального давления, для подтверждения диагноза выполняется нейровизуализация. При подозрении на СЗОЭ применение препарата Кипролис следует прекратить. Безопасность повторного назначения терапии препаратом Кипролис пациентам, перенесшим СЗОЭ, не установлена. Реактивация вируса гепатита В (HBV): сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В (HBV) у пациентов, получавших карфилзомиб. Все пациенты должны быть обследованы на HBV до начала терапии карфилзомибом. Для пациентов с положительным результатом серологического исследования на HBV следует рассмотреть возможность профилактики с использованием противовирусных препаратов. Таких пациентов следует контролировать на предмет клинических и лабораторных признаков реактивации HBV во время и после окончания терапии. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами по лечению HBV-инфекции. Безопасность возобновления применения карфилзомиба после достижения адекватного контроля реактивации HBV неизвестна. Поэтому возобновление терапии следует обсудить со специалистами по лечению HBV. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия: сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, получавших карфилзомиб, которым была назначена предшествующая или сопутствующая иммуносупрессивная терапия. Пациентов, получающих карфилзомиб, необходимо контролировать на наличие любых новых или ухудшающихся неврологических, когнитивных или поведенческих признаков и симптомов, которые могут указывать на ПМЛ, в рамках дифференциальной диагностики нарушений ЦНС. При подозрении на ПМЛ дальнейшая терапия должна быть приостановлена до тех пор, пока специалист не исключит ПМЛ. Если ПМЛ подтверждается, терапию карфилзомибом следует прекратить. Контрацепция: женщины репродуктивного возраста (и/или их партнеры) должны использовать эффективные методы контрацепции во время всего курса лечения и в течение одного месяца после его завершения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и еще в течение 3 месяцев после его завершения в том случае, если их партнерша беременна или способна к зачатию, и не пользуется эффективными средствами контрацепции. Карфилзомиб может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Содержание натрия: Кипролис, 60 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: данный лекарственный препарат во флаконе, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержит 216 мг натрия, что эквивалентно 11 % рекомендуемой ВОЗ максимальной суточной дозы натрия 2 г для взрослых. Содержание циклодекстрина: Кипролис, 60 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: данный лекарственный препарат во флаконе, содержащем 60 мг карфилзомиба, содержит 3000 мг циклодекстрина (сульфобутиловый эфир бетадекс натрия) , что эквивалентно дозе 88 мг/кг для взрослых с массой тела 70 кг. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами: препарат Кипролис оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. В клинических исследованиях отмечались случаи утомляемости, головокружения, обмороков, помутнения зрения, сонливости и/или снижения артериального давления. Пациентам, получающим терапию препаратом Кипролис, необходимо рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами, если у них отмечаются данные симптомы. С осторожностью: при комбинированном применении с препаратами, увеличивающими риск тромбозов (в частности с гормональными контрацептивами), с препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6, с субстратами P-gp (в частности с дигоксином, колцихином), при нарушениях функции печени средней и тяжелой степени тяжести. Применение при беременности и в период грудного вскармливания: женщины, обладающие репродуктивным потенциалом/требования к контрацепции мужчин и женщин: пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие препарат Кипролис (и/или их половые партнеры), должны использовать эффективные контрацептивы в процессе терапии и в течение 1 месяца после ее завершения. Невозможно исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии карфилзомибом. Кроме того, учитывая повышение риска венозных тромбоэмболий на фоне терапии карфилзомибом, во время терапии карфилзомибом женщины должны избегать использования гормональных контрацептивов, которые сами по себе ассоциируются с повышением риска тромбозов. Если пациентка в настоящее время получает пероральные или другие гормональные контрацептивы, ассоциированные с повышением риска тромбоза, данная пациентка должна быть переведена на альтернативный эффективный метод контрацепции. Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение всей длительности терапии и в течение 3 месяцев после ее завершения, если их половые партнеры женского пола беременны либо обладают репродуктивным потенциалом и не используют эффективные контрацептивы. Беременность: данные об использовании карфилзомиба у беременных отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, препарат Кипролис может вызывать повреждение плода при использовании в период беременности. Препарат Кипролис не должен использоваться в период беременности. Если препарат Кипролис используется в период беременности или при наступлении беременности у пациентки на фоне терапии данным препаратом, данная пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Леналидомид структурно подобен талидомиду, который является известным тератогеном для человека и способен вызываться тяжелые, угрожающие жизни дефекты развития у плода. При использовании леналидомида в период беременности следует ожидать тератогенного эффекта данного препарата. Необходимо соблюдать требования Программы по профилактике беременности у пациенток, получающих леналидомид, во всех случаях, за исключением ситуаций, когда имеется надежная информация о том, что данная пациентка не обладает репродуктивным потенциалом. Грудное вскармливание: сведения о возможности карфилзомиба или его метаболитов экскретироваться в грудное молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата, невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Следовательно, в качестве превентивной меры, грудное вскармливание противопоказано в течение курса терапии препаратом Кипролис и минимум 2 дней после ее завершения. Фертильность: исследований влияния на фертильность у животных не проводилось.

3 года