МЕКИНИСТ таб п/об 2мг 30 шт. сатып алу Алматыда

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст до 18 лет.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС).

Повышенная чувствительность к траметинибу или другим компонентам препарата.

Действующее вещество: траметиниба диметилсульфоксид (в 2,2540мг пересчете на траметиниб) - 2,0мг; вспомогательные вещества - маннитол - 106,95мг; целлюлоза микрокристаллическая - 41,25мг; гипромеллоза 2910 - 8,25мг; кроскармеллоза натрия - 4,95мг; натрия лаурил сульфат - 0,068мг; кремния диоксид коллоидный - 0,040мг; магния стеарат - 1,24мг.

Монотерапия. Траметиниб является высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активируемых протеинкиназ 1 (МЕК1) и 2 (МЕК2), которые являются важнейшими компонентами сигнального пути ERK (киназы, регулируемой внеклеточным сигналом). При меланоме и других видах рака этот путь часто активируют мутированные формы гена BRAF, что в свою очередь активирует МЕК и стимулирует рост опухолевых клеток. Траметиниб ингибирует киназную активность МЕК и рост клеточных линий меланомы и немелкоклеточного рака легкого с мутацией гена BRAF V600 in vitro и демонстрирует противоопухолевое действие в ксенотрансплантатах моделей меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Мутации гена BRAF наблюдаются в 2% случаев немелкоклеточного рака легкого, и наиболее часто встречаются при аденокарциномах. Мутация BRAF V600E составляет примерно половину всех мутаций данного гена при немелкоклеточном раке легкого, кроме того, встречаются также другие мутации BRAF V600, например V600K, которая также приводит к конститутивной активации BRAF и является чувствительной к ингибиторам BRAF.

Комбинация с дабрафенибом: дабрафениб является мощным селективным конкурирующим с АТФ ингибитором киназ, образующихся в результате мутации гена BRAF (как «дикого» типа, так и V600), а также киназ С-Raf «дикого» типа. Онкогенные мутации гена BRAF приводят к конститутивной активации пути RAS/RAF/MEK/ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Поскольку применение дабрафениба в комбинации с траметинибом обеспечивает ингибирование двух киназ в данном сигнальном пути, B-Raf и МЕК, комбинированная терапия обеспечивает более эффективное ингибирование проведения пролиферативного сигнала по сравнению с монотерапией каждым компонентом. Комбинация дабрафениба с траметинибом оказывает синергическое/аддитивное действие в клеточных линиях меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутацией гена BRAF V600 in vitro и задерживает развитие резистентности in vivo в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией гена BRAF V600.

Фармакодинамика: траметиниб снижает активность фосфорилированной ERK в опухолевых клеточных линиях меланомы с мутацией гена BRAF V600 и в моделях ксенотрансплантата меланомы и немелкоклеточного рака легких.

У пациентов, имеющих меланому с мутациями генов BRAF и NRAS, применение траметиниба приводит к дозозависимым изменениям опухолевых биомаркеров, включая ингибирование фосфорилированной ERK и Ki67 (маркера пролиферации опухолевых клеток), а также увеличение концентрации р27 (маркера апоптоза). Средние значения концентрации траметиниба, наблюдающиеся после многократного применения препарата в дозе 2мг 1 раз в сутки, превышают доклиническую целевую концентрацию на протяжении 24-часового интервала между применениями препарата, что обеспечивает стойкое ингибирование сигнального пути МЕК. Фармакокинетика: медиана времени достижения максимальной концентрации (Cmax) после приема внутрь составляет 1,5ч. Средняя абсолютная биодоступность траметиниба после однократного приема в виде таблеток в дозе 2мг составляет 72% по сравнению с таковой после внутривенного введения. Увеличение экспозиции траметиниба (Cmax и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC)) после повторного применения пропорционально дозе. После повторного применения траметиниба в дозе 2мг в сутки средние геометрические значения Cmax, AUC и концентрации перед приемом очередной дозы составляли 22,2нг/мл, 370нг/ч/мл и 12,1нг/мл соответственно, с низким отношением Cmax к минимальной концентрации (1,8). Межиндивидуальная вариабельность была низкой (менее 28%). После применения однократной дозы траметиниба с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров отмечалось снижение Cmax и AUC на 70% и 10% соответственно по сравнению с данными показателями после приема натощак.

Траметиниб на 97,4% связывается с белками плазмы крови человека. После внутривенного введения микродозы (5мкг) объем распределения траметиниба составляет 1060л.

По данным in vitro и in vivo траметиниб метаболизируется преимущественно посредством только деацетилирования или деацетилирования с моноокислением. Деацитилированный метаболит далее метаболизируется посредством глюкуронирования. Деацетилирование опосредовано карбоксилэстеразами (т.е., карбоксилэстераза lb, 1с и 2), также может быть опосредовано другими гидролитическими изоферментами.

Траметиниб накапливается со средним отношением накопления 6,0 при многократном ежедневном применении в дозе 2мг 1 раз в сутки. Средний показатель конечного периода полувыведения составляет 127ч (5,3 дня) после применения Новая редакция однократной дозы. Равновесная концентрация достигается к 15 дню. Плазменный клиренс траметиниба составляет 3,21л/ч. После приема внутрь однократной дозы [14С]-меченного траметиниба в виде раствора общая выделенная доза после 10-дневного периода сбора низкая (менее 50%) в связи с длительным периодом полувыведения. Продукты метаболизма траметиниба выводятся преимущественно через кишечник (более 80% радиоактивности обнаружено в фекалиях) и в небольшой степени почками (менее 19%). Исходное соединение составляло менее 0,1% выведенной почками дозы.

Комбинация с дабрафенибом: многократное повторное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки одновременно с траметинибом в дозе 2мг один раз в сутки приводило к увеличению Cmax и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа рассчитано небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC на 12%. Данные изменения Cmax и AUC не являются клинически значимыми.

Дети: применение траметиниба у пациентов младше 18 лет не изучено.

Пациенты пожилого возраста: по данным популяционного фармакокинетического анализа возраст не оказывает значительного влияния на фармакокинетику траметиниба.

Пол/масса тела: по данным популяционного фармакокинетического анализа выведение траметиниба после приема внутрь не зависит от пола и массы тела пациента. Несмотря на то, что экспозиция траметиниба у пациенток с малой массой тела превышает таковую у пациентов с большей массой тела, данные различия не являются клинически значимыми.

Раса/этническая принадлежность: недостаточно данных для оценки влияния расовой принадлежности на фармакокинетику траметиниба.

Пациенты с нарушением функции почек: клинически значимое влияние нарушения функции почек на фармакокинетику траметиниба маловероятно в связи с ограниченным участием почек в выведении траметиниба. Фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 223 пациентов с нарушением функции почек легкой степени и 35 пациентов с нарушением функции почек средней степени. Нарушение функции почек не оказывало влияния на экспозицию траметиниба (менее 6% в обеих группах). Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Пациенты с нарушением функции печени: фармакокинетика траметиниба была описана в клинических исследованиях с помощью популяционного анализа у 64 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (согласно классификации NCI). У данных пациентов клиренс траметиниба после приема внутрь незначительно отличался от клиренса траметиниба у лиц с нормальной функцией печени. Нет данных о фармакокинетике у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Препарат принимают внутрь.

Перед началом применения Мекиниста в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом необходимо получить подтверждение мутации гена BRAF V600 с помощью одобренного или валидированного теста у каждого пациента. При применении Мекиниста в комбинации с дабрафенибом последний следует применять в дозах, указанных в разделе «Способ применения и дозы» инструкции по применению дабрафениба.

Взрослые: рекомендуемая доза препарата составляет 2мг внутрь 1 раз в сутки, как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом.

Таблетку препарата следует принимать внутрь, как минимум за час до приема пищи или через 2 часа после, запивая стаканом воды. При применении Мекиниста в комбинации с дабрафенибом однократную дозу Мекиниста рекомендуется принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время с утренней или вечерней дозой дабрафениба.

При пропуске приема очередной дозы препарата пропущенную дозу следует принимать только в случае, если до следующего запланированного приема осталось более 12 часов.

Коррекция дозы. Монотерапия и применение в комбинации с дабрафенибом: при развитии нежелательных реакций может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или отмена лечения.

Рекомендуемая поэтапная схема уменьшения дозы препарата Мекинист: начальная доза препарата 2мг 1 раз в сутки; 1-е снижение дозы до 1,5мг 1 раз в сутки; 2-е снижение дозы до 1мг 1 раз в сутки.

Снижение дозы препарата Мекинист в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом менее 1мг 1 раз в сутки не рекомендовано.

Схема коррекции дозы препарата Мекинист в зависимости от степени тяжести нежелательных реакций

Степень 1 или степень 2 (переносимые) - продолжение лечения в прежней дозе и контроль в соответствии с клиническими показаниями.

Степень 2 (непереносимые) или степень 3 - перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.

Степень 4 - отмена терапии или перерыв в лечении до тех пор, пока степень тяжести нежелательных явлений не достигнет 0-1 степени. При возобновлении лечения рекомендовано снижение дозы на один уровень.

После эффективной коррекции нежелательного явления возможно повторное пошаговое увеличение дозы препарата по гой же схеме, как и при снижении его дозы. Максимальная доза препарата не должна превышать 2мг/сутки.

В случае возникновения нежелательных явлений, связанных с применением препарата в комбинации с дабрафенибом, следует одновременно снизить дозу обоих препаратов, прервать или полностью прекратить лечение, за исключением описанных ниже случаев.

Коррекция дозы только препарата необходима в случае развития следующих состояний:

снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ); окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС); пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ).

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка: прием препарата следует прервать в случае развития бессимптомного абсолютного снижения ФВЛЖ более чем на 10% от исходного уровня, с показателем фракции выброса ниже нижней границы нормы.

При применении Мекиниста в комбинации с дабрафенибом терапию дабрафенибом можно продолжать в той же дозе. При восстановлении ФВЛЖ возможно возобновление приема препарата в дозе, сниженной на 1 уровень, с тщательным контролем состояния. Следует полностью отменить прием препарата в случае развития нарушения функции левого желудочка 3 или 4 степени или при повторном невосстанавливающемся снижении ФВЛЖ.

Окклюзия вен сетчатки (ОВС) и отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС): в случае развития таких жалоб и симптомов на фоне терапии препаратом (как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом) как снижение остроты зрения, нечеткость зрения или потеря зрения следует немедленно провести офтальмологическое обследование. При выявлении ОВС терапию препаратом следует немедленно прекратить.

В случае диагностирования ОПЭС следует соблюдать схему коррекции дозы траметиниба, описанную выше в таблице 2. При применении препарата в комбинации с дабрафенибом коррекция дозы последнего не требуется.

В случае диагностирования ОПЭС лечение препаратом следует проводить по описанной ниже схеме.

Схема коррекция дозы препарата Мекинист при развитии ОПЭС:

ОПЭС 1 степени - продолжить лечение с ежемесячной оценкой состояния сетчатки до разрешения. В случае прогрессирования ОПЭС - следовать приведенным ниже рекомендациям, лечение препаратом приостановить на период до 3 недель.

ОПЭС 2-3 степени - приостановить лечение препаратом на период до 3 недель.

ОПЭС 2-3 степени, без улучшения до минимум 1 степени ОПЭС в течение 3 недель - которая улучшается до 0-1 степени ОПЭС в течение 3 недель - возобновить прием препарата в более низкой дозе (снижение на 0,5мг). У пациентов, принимающих препарат в дозе 1мг в сутки, лечение препаратом следует прекратить.

ОПЭС 2-3 степени, Полностью прекратить лечение препаратом.

Пневмонит и интерстициальная болезнь легких (ИБЛ): следует отменить лечение препаратом у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит до проведения клинического обследования, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом следует прекратить.

Примечание: перед применением дабрафениба следует ознакомиться с разделом «Способ применения и дозы» инструкции по применению дабрафениба.

Дети: безопасность и эффективность препарата у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена.

Пациенты пожилого возраста: у пациентов старше 65 лет коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени коррекции дозы препарата не требуется. По данным исследований не выявлено значимого влияния нарушения функции почек легкой и средней степени на фармакокинетику траметиниба. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимость коррекции дозы препарата у пациентов данной категории не установлена. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом у пациентов данной категории. Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой степени коррекции дозы препарата не требуется. По данным исследований клиренс траметиниба и, соответственно, его экспозиция значимо не отличалась от таковых у пациентов 1 с нормальной функцией печени. В связи с отсутствием клинических данных по применению препарата пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой 1 степени, необходимость коррекции начальной дозы препарата; у пациентов данной категории не установлена. Лечение препаратом у пациентов данной категории следует проводить с осторожностью.

Данные клинических исследований. Нерезектабельная или метастатическая меланома. Монотерапия препаратом: объединенные данные по безопасности монотерапии препаратом в дозе 2мг один раз в день получены на основании клинических исследований с участием 329 пациентов с метастатической меланомой. Наиболее частыми (более 20%) нежелательными реакциями (HP) при применении траметиниба являлись: кожная сыпь, диарея, повышенная утомляемость, периферические отеки, тошнота и акнеформный дерматит.

В клинических исследованиях траметиниба проводилось симптоматическое лечение таких нежелательных явлений (НЯ), как диарея и кожная сыпь.

НЯ сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса НЯ распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).

НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата в монотерапии у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - фолликулит, паронихия, инфекционное поражение глубоких слоев кожи и подкожной ткани (целлюлит), пустулезная сыпь.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность. Могут присутствовать такие симптомы, как лихорадка, кожная сыпь, повышенные активности «печеночных» ферментов и нарушение зрения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - обезвоживание.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, периорбитальный отек, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, ОВС, отек диска зрительного нерва, отслойка сетчатки.

Нарушения со стороны сердца: часто - дисфункция левого желудочка, уменьшение фракции выброса, брадикардия; нечасто - сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение.

Большинство кровотечений носили слабовыраженный характер. Зарегистрированы тяжелые кровотечения, определенные как симптоматические кровотечения в критически важной области организма или органе, а также внутричерепные кровоизлияния с летальным исходом. Часто - лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель, одышка; часто - носовое кровотечение, пневмонит; нечасто - ИБЛ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота, рвота, запор, боль в животе, сухость во рту; часто - стоматит; нечасто - перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь, акнеформный дерматит, сухость кожи, кожный зуд, алопеция; часто - шелушение кожи, эритема, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, трещины кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - повышение активности креатинфосфокиназы в крови; нечасто - рабдомиолиз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка; часто - отек лица, воспаление слизистых оболочек, астения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ).

Траметиниб в комбинации с дабрафенибом: оценку безопасности терапии препаратом в комбинации с дабрафенибом проводили в рамках двух клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой с мутацией гена BRAF, которые принимали внутрь дабрафениб в дозе 150мг 2 раза в сутки и траметиниб в дозе 2мг 1 раз в сутки. Наиболее частыми НЯ (более 20%) при применении дабрафениба в комбинации с траметинибом являлись лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, озноб, диарея, кожная сыпь, артралгия, артериальная гипертензия, рвота, периферические отеки и кашель.

НЯ, зарегистрированные в клинических исследованиях при применении препарата в комбинации с дабрафенибом у пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции мочевыводящих путей, назофарингит; часто - панникулит, фолликулит, паронихия, пустулезная сыпь.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - плоскоклеточный рак кожи (ПКРК), включая собственно ПКРК, рак in situ (болезнь Боуэна) и кератоакантома, папиллома, в том числе папиллома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкая бородавка); нечасто - новый очаг первичной меланомы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения; анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - ухудшение аппетита; часто - обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость зрения, нарушение зрения; нечасто - хориоретинопатия, увеит, отслойка сетчатки, периорбитальный отек.

Нарушения со стороны сердца: часто - уменьшение фракции выброса, брадикардия; не нечасто - дисфункция левого желудочка, сердечная недостаточность.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия, кровотечение; часто - артериальная гипотензия; нечасто - лимфатический отек.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - одышка; нечасто - пневмонит; нечасто - ИБЛ.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, запор, диарея, тошнота, рвота; часто - сухость во рту, стоматит; нечасто - панкреатит, перфорация органов желудочно-кишечного тракта, колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сухость кожи, кожный зуд, кожная сыпь, акнеформный дерматит; часто - эритема, актинический кератоз, ночная потливость, гиперкератоз, алопеция, синдром ладонно-подошвенной, эритродизестезии, гипергидроз, повреждения кожи, панникулит, поверхностные трещины на коже.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто - мышечный спазм, повышение активности креатинфосфокиназы в крови; нечасто - рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность; нечасто - нефрит; острая почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость; периферический отек, лихорадка, озноб, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, гриппоподобный синдром, отек лица.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто - повышение активности ЩФ в крови, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Адъювантная терапия меланомы: безопасность адъювантной терапии препаратом в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов после хирургической резекции меланомы III стадии с мутацией гена BRAF V600E.

У пациентов, получавших препарат в дозе 2мг 1 раз в день в комбинации с дабрафенибом в дозе 150мг 2 раза в день, наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были (более 20%): лихорадка, повышенная утомляемость, тошнота, головная боль, кожная сыпь, озноб, диарея, рвота, артралгия и миалгия. Ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой более 10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения НЛР или клинически значимых явлений 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой более 2%, зарегистрированные при применении препарата в комбинации с дабрафенибом.

НЛР, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата в комбинации с дабрафенибом (n=435) в адъювантной терапии меланомы с мутацией гена В RAF V600.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит (в том числе фарингит) - 12% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения том числе фебрильная нейтропения, также случаи уменьшения количества нейтрофилов, соответствующие критериям нейтропении) - 10% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 5%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - ухудшение аппетита - 11% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (том числе головная боль напряжения) - 39% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%), головокружение - 11% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - увеит - 1% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%); хореоретинопатия (в том числе хореоретинальное нарушение) - 1% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), отслойка сетчатки (в том числе отслойка пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) в макулярной области и ОПЭС) - 1% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечение (включая многочисленные состояния, объединенные общим термином «кровотечение») - 15% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), артериальная гипертензия (в том числе гипертонический криз) - 11% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 6%).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель (в том числе продуктивный) - 17%.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота - 40% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), диарея - 33% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), рвота - 28% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), боль в животе (в том числе в верхней и нижней части живота) - 16% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), запор - 12%.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - кожная сыпь (в том числе макулопапулезная сыпь, макулярная сыпь, генерализованная сыпь, эритематозная сыпь, зудящая сыпь, узелковая сыпь, везикулярная сыпь, пустулезная сыпь) - 37% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), сухость кожи (в том числе ксероз и ксеродермия) - 14%, акнеформный дерматит - 12% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), эритема (в том числе генерализованная) - 12%, кожный зуд (в том числе генерализованный и генитальный зуд) - 11% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%); часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии - 6% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия - 28% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), миалгия (в том числе скелетно-мышечная боль и боль в скелетно-мышечная грудной клетке) - 20% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), боль в конечности - 14% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), мышечный спазм (в том числе мышечная скованность) - 11%; нечасто - рабдомиолиз - 1% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - почечная недостаточность - менее 1%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка (в том числе гиперпирексия) - 63% (в т.ч. 3 и 4 степени 5%), повышенная утомляемость (в том числе астения и ухудшение самочувствия) - 59% (в т.ч. 3 и 4 степени 5%), озноб - 37% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%), периферические отеки (в том числе припухлость) - 16% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), гриппоподобное заболевание - 15% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение активности АЛТ (в том числе увеличение активности печеночный ферментов, увеличение показателей «печеночных проб», изменение показателей «печеночных проб» и увеличение активности трансаминаз в крови) - 17% (в т.ч. 3 и 4 степени 4%), повышение активности ACT (в том числе увеличение активности печеночный ферментов, увеличение показателей «печеночных проб», изменение показателей «печеночных проб» и увеличение активности трансаминаз в крови) - 16% (в т.ч. 3 и 4 степени 4%); часто - Повышение активности ЩФ - 7% (в т.ч. 3 и 4 степени менее 1%), уменьшение фракции выброса - 5%.

Распространенный немелкоклеточный рак легкого. Безопасность применения препарата в комбинации с дабрафенибом оценивалась в клиническом исследовании у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого с мутацией гена BRAF V600E. Наиболее частыми НЯ (более 20%) при применении комбинированной терапии были: лихорадка, тошнота, рвота, периферические отеки, диарея, ухудшение аппетита, астения, сухость кожных покровов, озноб, кашель, повышенная утомляемость, кожная сыпь и одышка. В таблице ниже указаны НЛР, возникавшие с частотой более 10% (все степени тяжести) с учетом процентного соотношения HP 3 и 4 степени тяжести, возникавших с частотой более 2%, а также клинически значимые явления, зарегистрированные в клиническом исследовании при применении препарата Мекинист® в комбинации с дабрафенибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.

НЛР представленные ниже,

сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA. В пределах каждого системноорганного класса HP распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Для оценки частоты встречаемости использованы следующие критерии: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные заболевания (включая кисты и полипы): часто - ПКРК - 3% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения (включая нейтропению и уменьшение количества нейтрофилов, которое квалифицировалось как явление нейтропении) - 15% (в т.ч. 3 и 4 степени 8%); часто - лейкопения - 6% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипонатриемия - 14% (в т.ч. 3 и 4 степени 9%); часто - дегидратация - 8% (в т.ч. 3 и 4 степени 3%).

Нарушение со стороны органа зрения: часто - отслойка сетчатки/пигментного эпителия сетчатки - 2%.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль - 16%, головокружение - 14%.

Нарушения со стороны сердца: часто - уменьшение фракции выброса - 9% (в т.ч. 3 и 4 степени 4%).

Нарушение со стороны сосудов: очень часто - кровотечение - 26% (в т.ч. 3 и 4 степени 3%), артериальная гипотензия - 15%; часто - эмболия легочной артерии - 4% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%), артериальная гипертензия - 8% (в т.ч. 3 и 4 степени 6%).

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота - 46%, рвота - 37% (в т.ч. 3 и 4 степени 3%), диарея - 33% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%), ухудшение аппетита - 28%, запор - 16%; часто - острый панкреатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема - 10%, сухость кожи - 32% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%), кожная сыпь (в том числе сыпь, генерализованная сыпь, папулезная сыпь, макулярная сыпь, макулопапулезная сыпь, пустулезная сыпь) - 31% (в т.ч. 3 и 4 степени 3%), кожный зуд (в том числе зуд, генерализованный зуд, зуд в глазах) - 15% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%), гиперкератоз (в том числе гиперкератоз, актинический гиперкератоз, себорейный кератоз, фолликулярный кератоз) - 13% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - почечная недостаточность - 3% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%), тубулоинтерстициальный нефрит - 2% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечный спазм - 10%, артралгия - 16%, миалгия - 13%.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка - 55% (в т.ч. 3 и 4 степени 5%), астения (в том числе повышенная утомляемость и ухудшение самочувствия) - 47% (в т.ч. 3 и 4 степени 6%), отек (в том числе генерализованный отек и периферические отеки) - 35%, озноб - 24% (в т.ч. 3 и 4 степени 1%)

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто: увеличение активности ЩФ - 12%, увеличение активности ACT - 11% (в т.ч. 3 и 4 степени 2%), увеличение активности - АЛТ - 10% (в т.ч. 3 и 4 степени 4%).

Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Симптомы и признаки: в клинических исследованиях случаев применения препарата Мекинист в дозах, превышающих 4мг 1 раз в сутки, зарегистрировано не было. В рамках клинических исследований исследовано применение траметиниба внутрь в дозе до 4мг 1 раз в сутки и нагрузочная доза 10мг 1 раз в сутки в течение 2-х последовательных дней.

Лечение: дальнейшее лечение следует проводить в соответствии с клиническими проявлениями или рекомендациями национального токсикологического центра. Специфического лечения при передозировке траметинибом не существует. При необходимости следует проводить поддерживающее лечение с соответствующим контролем состояния. Гемодиализ не увеличивает выведение по причине высокого связывания траметиниба с белками плазмы крови.

Монотерапия. Поскольку траметиниб метаболизируется преимущественно посредством деацетилирования, по всей вероятности, опосредованного гидролитическими ферментами эстеразами (например, карбоксилэстеразами), маловероятно, что другие препараты влияют на его фармакокинетику через метаболические взаимодействия.

Влияние траметиниба на ферменты, метаболизирующие лекарственные препараты, и белки-переносчики. Исходя из данных, полученных in vitro и in vivo, траметиниб значимо не влияет на фармакокинетику других лекарственных препаратов через взаимодействия с изоферментами цитохрома или белками-переносчиками. In vitro, траметиниб не является ингибитором изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 и CYP3A4. In vitro траметиниб является ингибитором изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, индуктором изофермента CYP3A4 и ингибитором белков-переносчиков ОАТ1, ОАТ3, ОСТ2, МАТЕ1, ОАТР1В1, ОАТР1В3, Pgp и BCRP. Однако, исходя из малой дозы и малой системной экспозиции траметиниба при применении в клинической : практике по сравнению с in vitro, считается, что траметиниб не является ингибитором или индуктором этих изоферментов или белков-переносчиков in vivo. Многократное применение) траметиниба в дозе 2мг 1 раз в сутки не оказывало клинически значимого влияния на Cmax и AUC дабрафениба после применения последнего в однократной дозе, субстрата для CYP2C8 и CYP3A4, после его однократного применения.

Влияние других лекарственных препаратов на траметиниб: данные, in vitro и in vivo, указывают на то, что другие е препараты, вероятно, не влияют на фармакокинетику у траметиниба. Траметиниб деацетилируется карбоксилэстеразами и возможно другими гидролитическими ферментами. По данным клинических исследований маловероятно развитие лекарственного взаимодействия, опосредованного карбоксилэстеразами. Изоферменты системы цитохрома (CYP) играют незначительную роль в выведении траметиниба. Траметиниб не является субстратом белков-переносчиков BCRP, ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОСТ1, MRP2 и МАТЕ1. In vitro траметиниб является субстратом Pgp, однако вероятность клинически значимого ь влияния ингибирования Pgp на траметиниб маловероятна, а учитывая выраженную способность последнего к пассивному проникновению и его высокую биодоступность. Одновременное применение индукторов в изофермента CYP3A4 не влияло на экспозицию траметиниба при многократном применении.

Многократное одновременное применение дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки и траметиниба в дозе 2мг 1 раз в сутки приводило к увеличению Стах и AUC дабрафениба на 16% и 23% соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа при применении траметиниба с дабрафенибом отмечается небольшое уменьшение биодоступности траметиниба, соответствующее уменьшению AUC последнего на 12%. Указанные изменения Стах и AUC дабрафениба и траметиниба не являются клинически значимыми. Информация о взаимодействии дабрафениба с другими лекарственными препаратами указана в инструкции по применению дабрафениба.

Пищевое взаимодействие: поскольку при одновременном приеме с пищей абсорбция траметиниба меняется, препарат следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи.

Хранить флакон в пачке, при температуре от 2 до 8°С.

После вскрытия флакон хранить при температуре не выше 30°С не более 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

С осторожностью: препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, нарушением функции печени средней и тяжелой степени, а также с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: противопоказано применение траметиниба во время беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность: в исследованиях у животных сообщалось о репродуктивной токсичности траметиниба. Нет данных по применению препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных траметиниб проявлял материнскую токсичность и токсичность относительно развивающегося плода. В исследованиях у животных при концентрации траметиниба в 0,3 и 1,8 раз превышающих таковую при применении у человека в максимальной рекомендованной дозе 2мг/сутки, отмечалось уменьшение массы тела плода, а также увеличение частоты постимплантационных потерь. У животных другого вида отмечались низкая масса тела плода при рождении, увеличение частоты развития вариаций оссификации и постимплантационных потерь.

Следует проинформировать беременную пациентку о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания: неизвестно, выделяется ли траметиниб в грудное молоко. Данных о влиянии траметиниба на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Учитывая, что многие лекарственные препараты проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск для детей, получающих грудное молоко.

Следует предупредить кормящую мать о потенциальном риске для ребенка. Следует исходить из пользы грудного вскармливания для ребенка и важности лечения для матери с учетом потенциальных побочных явлений у ребенка, получающего грудное молоко.

Контрацепция: следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии препарата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет менее 1%) во время лечения и минимум в течение 4 месяцев после прекращения приема препарата.

В случае применения траметиниба в комбинации с дабрафенибом или в монотерапии во время беременности, а также при наступлении беременности в этот период, пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом возраста, получающих лечение траметинибом в комбинации с дабрафенибом, следует проинформировать о том, что дабрафениб может снизить эффективность гормональных контрацептивов, в связи, с чем следует использовать альтернативные методы контрацепции, такие как барьерные методы.

Фертильность: данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют. Исследования фертильности у животных не проводились, но наблюдались нежелательные явления со стороны женской репродуктивной системы. Препарат может оказывать отрицательное влияние на фертильность у человека.

Перед началом применения препарата в комбинации с дабрафенибом ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению указанного лекарственного препарата, в т.ч. разделом «Особые указания». Валидированный тест на подтверждение наличия мутации В RAF V600: безопасность и эффективность препарата у пациентов без мутации BRAF V600 не изучена.

Снижение ФВЛЖ, дисфункция левого желудочка: в клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, отмечалось снижение ФВЛЖ. Медиана времени до развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности или снижения ФВЛЖ у пациентов, получавших лечение препаратом в монотерапии или в комбинации с дабрафенибом, составила от 2 до 5 месяцев. У пациентов с заболеваниями, которые могут сопровождаться нарушением функции левого желудочка, применять препарат следует с осторожностью. У всех пациентов ФВЛЖ следует оценить перед началом терапии препаратом, а также проводить периодический контроль в течение 8 недель после начала лечения, и далее на протяжении лечения препаратом по клиническим показаниям.

Кровотечение: на фоне приема препарата как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом зарегистрированы серьезные случаи геморрагических явлений. В клинических исследованиях у 6 пациентов из 559, получавших препарат в комбинации с дабрафенибом по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы, развилось внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом. В клиническом исследовании адъювантной терапии препаратом при меланоме не отмечено случаев кровотечения с летальным исходом. В клиническом исследовании при применении препарата в комбинации с дабрафенибом по поводу распространенного немелкоклеточного рака легкого внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом развилось у 2 пациентов из 93 (2%). При появлении симптомов кровотечения пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Артериальная гипертензия: при применении препарата у пациентов с ранее существующей артериальной гипертензией или без нее были отмечены эпизоды повышения артериального давления. Следует измерять артериальное давление перед началом терапии препаратом, и контролировать далее во время лечения, при необходимости следует контролировать артериальную гипертензию при помощи стандартной терапии.

Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)/пневмонит: в клинических исследованиях у 2,4% пациентов, получавших лечение препаратом, развились ИБЛ или пневмонит; всем пациентам потребовалась госпитализация. Медиана времени до первых проявлений ИБЛ или пневмонита составляла 160 дней (от 60 до 172 дней). Следует отменить лечение препаратом до получения результатов клинического обследования у пациентов с подозрением на ИБЛ или пневмонит, в том числе у пациентов с новыми или прогрессирующими симптомами и признаками, включая кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты. При подтверждении диагноза ИБЛ или пневмонита, связанных с приемом препарата, лечение препаратом следует прекратить.

Рабдомиолиз: у пациентов, принимавших препарат, были описаны случаи рабдомиолиза, в некоторых случаях пациенты могли продолжать прием препарата. В более тяжелых случаях требовалась госпитализация, прерывание или полное прекращение лечения препаратом. При появлении признаков и симптомов рабдомиолиза следует провести соответствующее обследование и лечение.

Нарушение зрения: при применении препарата отмечалось развитие нарушений зрения, включая хориоретинопатию, ОПЭС и ОВС. В клинических исследованиях отмечены такие симптомы как нечеткость зрения, снижение остроты зрения, и другие явления со стороны органа зрения. Препарат не рекомендуется применять у пациентов с ОВС в анамнезе. Перед началом лечения препаратом следует провести тщательное офтальмологическое обследование и при клинической необходимости повторять его во время терапии. При возникновении жалоб на нарушение зрения у пациентов, получающих терапию препаратом, следует провести дополнительное офтальмологическое обследование. При выявлении поражения сетчатки следует незамедлительно прервать лечение препаратом и обратиться к специалисту по заболеваниям сетчатки. У пациентов с ОВС лечение препаратом следует полностью прекратить. При выявлении ОПЭС следует придерживаться схемы коррекции дозы.

Кожная сыпь: в клинических исследованиях кожная сыпь наблюдалась приблизительно у 60% пациентов, получавших монотерапию препаратом и у 30% пациентов, получавших комбинированное лечение с дабрафенибом. В большинстве случаев кожная сыпь имела степень тяжести 1 или 2 и не требовала прерывания лечения или снижения дозы.

Тромбоз глубоких вен (ТГВ)/тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА): ТГВ и ТЭЛА могут развиваться при монотерапии препаратом или комбинированном лечении с дабрафенибом. В случае возникновения симптомов ТЭЛА или ТГВ следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Нарушения со стороны печени: в клинических исследованиях с применением препарата были отмечены НЯ со стороны печени. Рекомендуется проводить контроль функции печени каждые 4 недели в течение 6 месяцев после начала лечения препаратом. Впоследствии контроль функции печени может быть продолжен по клиническим показаниям.

Лихорадка: у пациентов, получавших препарат как в монотерапии, так и в комбинированной терапии с дабрафенибом, отмечалось появление лихорадки, чаще при применении комбинированного лечения.

При применении дабрафениба в дозе 150мг 2 раза в сутки в комбинации с препаратом в дозе 2мг 1 раз в сутки по поводу нерезектабельной или метастатической меланомы в половине случаев первые эпизоды лихорадки отмечались в первый месяц комбинированной терапии, при этом приблизительно у 1/3 пациентов, получавших комбинированную терапию, отмечалось 3 или более эпизодов лихорадки. Данное состояние может сопровождаться выраженной дрожью, обезвоживанием и артериальной гипотензией, в редких случаях возможно развитие острой почечной недостаточности. Во время и после тяжелых эпизодов лихорадки следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и другие показатели функции почек. Отмечены случаи тяжелой неинфекционной фебрильной лихорадки. При применении препарата в клинических исследованиях данные состояния успешно купировались коррекцией дозы дабрафениба и/или приостановлением терапии с применением поддерживающего лечения.

Колит и перфорация органов желудочно-кишечного тракта: у пациентов, получавших препарат как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом, отмечены случаи колита и перфорации органов желудочно-кишечного тракта с летальным исходом. Следует с осторожностью проводить лечение препаратом как в монотерапии, так и в комбинации с дабрафенибом у пациентов с факторами риска развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта, в т.ч. с наличием в анамнезе дивертикулита, метастазов в органы желудочно-кишечного тракта, а также при одновременном применении препарата с другими лекарственными средствами с установленным риском развития перфорации органов желудочно-кишечного тракта. При появлении симптомов колита или перфорации органов желудочно-кишечного тракта пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

3 года