ПЕМБРОРИА конц. д/р-ра д/инф. (фл.) 25мг/мл - 4мл 1 шт. сатып алу Алматыда

Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.

Почечная недостаточность тяжелой степени.

Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени.

Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ - менее 3 лет).

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Действующее вещество: пембролизумаб 25,0 мг.

Вспомогательные вещества: трегалозы дигидрат 80,0 мг; глицин 1,5 мг; полоксамер 188 1,0 мг; гистидина гидрохлорид моногидрат 0,750 мг; гистидин 0,221 мг; вода для инъекций до 1,0 мл.

Пембролизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149кДа.

PD-1 - это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного 1 -клеточного иммунологического надзора.

Пембролизумаб представляет собой высокоаффииное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L.1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-снецпфичиые цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и. таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-l) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ.

Фармакодинамика: на основании данных моделирования зависимости доза экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель.

В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA- DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.

Фармакокинетика: Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний.

Препарат Пемброриа вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.

Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс.

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); эго снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т12) составляет 22 дня (32%).

При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmах), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели.

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба; возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования.

Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (6090 мл/мин/1,73 м~). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15

Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1.0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аепартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей.

Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Пемброриа следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR.

Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора.

Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-PI или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом.

При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и М0. К категории Ml NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений.

Рекомендованная доза препарата Пемброриа у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в, в) в виде 30- минутной инфузии.

При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Пемброриа как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Пемброриа следует вводить первым.

Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с аксигинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Пемброриа увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель.

Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с ленватинибом. рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.

Лечение препаратом проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания.

Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Пемброриа проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности.

Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Пемброриа. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Пемброриа для управления нежелательными реакциями:

Иммуноопосредованный пневмонит (Умеренная (2 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Иммуноопосредованный пневмонит (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень)): отменить лечение.

Иммуноопосредованный колит (Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Иммуноопосредованный колит (жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)): отменить лечение.

Иммуноопосредованный нефрит (умеренная (2 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Иммуноопосредованный нефрит (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень): отменить лечение.

Иммуноопосредованные эндокринопатии (тяжелая или

жизнеугрожающая (3 или 4 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до

0-1 степени*.

Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий.которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Пемброриа.

Иммуноопосредованный гепатит (увеличение активности

ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Иммуноопосредованный гепатит (увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН > 3 раз)): отменить лечение.

Иммуноопосредованный гепатит (у пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ. если повышение ACT или АЛТ >/=50% относительно исходных значений удерживается >/=1 недели: отменить лечение.

Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН): отменить лечение.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (в зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена- Барре): отменить лечение.

Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)): отменить лечение.

Инфузионные реакции (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или

4 степень)): отменить лечение.

*При невозможности снижения дозы кортикостероидов

У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Пемброриа до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести.

У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом:

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН >/=3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН >/=2 раз, временно отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба.

• Если активность АЛТ или ACT выше ВГН >10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН >/=2 раз, отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Пемброриа в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Пемброриа не рекомендуется.

Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (>/==65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучаюсь.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось.

Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа у пациентов с меланомой глаза.

Рекомендованная доза препарата Пемброриа для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели.

Препарат Пемброриа следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут.

Приготовление и введение:

Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать.

Необходимо довести температуру флакона с препаратом до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане.

Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 С) в течение 24 часов.

Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя.

Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа и перенести в инфузионный меток, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок.

Приготовленный инфузионный раствор не замораживать.

Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры.

Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе.

Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа.

Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.

Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них. включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба.

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР. кЛХ. уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели. 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно- следственной связи. В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,6 месяца (диапазон от 1 дня до 47 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (32%), тошнота (21%) и диарея (21%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции.

При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 2033 пациентов с НМРЛ, ПРГШ. раком пищевода или ТНРМЖ в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели.

В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (52%), тошнота (52%). усталость (37%), запор (34%). нейтропения (33%), диарея (32%), снижение аппетита (30%) и рвота (28%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66% при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84% при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83% при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 78% при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 74% при применении только химиотерпии.

При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акеитиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акеитиниба при повышенной активности ферментов печени.

Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акеитиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58%), повышение артериального давления (54%), гипотиреоз (46%), усталость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%), артралгия (30%), рвота (28%), снижение веса (28%). дисфония (28%), боль в животе (28%). протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), скелетно-мышечная боль (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71% при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89 % при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73 % при применении только химиотерпии.

Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: очень частые (>/=1/10); частые (>/=1/100 до <1 10); нечастые (>/=1 1000 до <1/100); редкие (>/=1/10000 до <1/1000); очень редкие (< 1/10000) и неизвестно (частота не может быть оценена на основании имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень частые: пневмония (в комбинации с химиотерапией), инфекции мочевыводящих путей (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: пневмония (монотерапия и в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень частые: анемия (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), нейтропения,

тромбоцитопения, лейкопения (в комбинации с химиотерапией); частые: тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (монотерапия), фебрильная нейтропения, лимфопения (в комбинации с химиотерапией), нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом; нечастые: лейкопения, эозинофилия (монотерапия), эозинофилия (в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); редкие: иммунная

тромбоцитопения, гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (монотерапия).

Нарушения со стороны иммунной системы: частые: инфузионная реакция (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, инфузионная реакция, нечастые: саркоидоз (монотерапия), неизвестно: отторжение трансплонтанта солидного органа (монотерапия).

Нарушения со стороны эндокринной системы: очень частые: гипотиреоз (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), частые: гипетиреоз (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), тиреоидит(монотерапия), недостаточность функции надпочечников,

гипертиреоз, тиреоидит (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень частые: снижение аппетита (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), гипокалиемия (в комбинации с химиотерапией); частые: гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия (монотерапия и в комбинации с акенгинибом или ленватинибом, гипонатриемия,

гипокальциемия (в комбинации с химиотерапией).

Нарушения психики:

очень частые: бессонница (в комбинации с химиотерапией); частые: бессонница (монотерапия, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны нервной системы: очень частые: головная боль (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); периферическая нейропатия, головокружение (в комбинации с химиотерапией); дисгевзия (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: головокружение, периферическая нейропатия, апатичность, дисгевзия (монотерапия); апатичность, дисгевзия (в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: апатичность, дисгевзия (в комбинации с химиотерапией), головокружение, апатичность, периферическая

нейропатия (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: эпилепсия (монотерапия, в комбинации с химиотерапией), миастенический синдром, энцефалит; редкие: энцефалит, синдром Гийена-Барре, миелит, миастенический синдром, менингит (асептический) (монотерапия); энцефалит, синдром Гийена-Барре (в комбинации с химиотерапией).

Нарушения со стороны органа зрения: частые сухость глаз (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: уевит (монотерапия, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); редкие: синдром Фогта-Коянаги-Харада (монотерапия, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), уевит (в комбинации с химиотерапией.

Нарушения со стороны сердца: частые: нарушение сердечного ритма (включая фибрилляцию предсердий) (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: миокардит, перикардиальный выпот, перикардит (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны сосудов: очень частые: повышение артериального давления (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: повышение артериального давления (монотерапия, в комбинации с химиотерапией); нечастые: васкулит (в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); редкие: васкулит (монотерапия).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые: одышка, кашель (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), дисфония (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: пневмонит (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор (монотерапия), диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор (в комбинации с химиотерапией), диарея, боль в животе, тошнота, рвота, запор (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: колит, сухость во рту (монотерапия), колит, сухость во рту, гастрит (в комбинации с химиотерапией), колит, панкреатит, гастрит, сухость во рту (в комбинации с акенгинибом или левантинибом); нечастые: панкреатит, гастрит, изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (монотерапия), панкреатит,

изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (в комбинации с химиотерапией), изъязвление стенки желудочно-кишечного

тракта (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); редкие: перфорация тонкого кишечника (монотерапия, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые: гепатит (в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: гепатит (монотерапия); редкие: склерозирующий холангит (монотерапия, в комбинации с химиотерапией).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень частые: сыпь, зуд (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); аллопеция (в комбинации с химиотерапией); частые: тяжелые кожные реакции, эритема, дерматит, сухость кожи, витилиго экзема, алопеция, акнеиформный дерматит (монотерапия), тяжелые кожные реакции, эритема, дерматит, сухость кожи (в комбинации с химиотерапией), тяжелые кожные реакции, дерматит, сухость кожи, эритема, акнеиформный дерматит, алопеция (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: лихеноидный кератоз, псориаз, папула, изменения цвета волос (монотерапия), псориаз, экзема, лихеноидный кератоз, акнеиформный дерматит, витилиго (в комбинации с химиотерапией), экзема, лихеноидный кератоз, псориаз, витилиго, папула, изменения цвета волос (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом), редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, узловая эритема (монотерапия), узловатая эритема, изменения цвета волос (в комбинации с химиотерапией), токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения о стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые: скелетно-мышечная боль, артралгия (монотерапия, в комбинации с химиотерапией), артралгия, скелетно- мышечная боль, миозит, боль в конечности (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: боль в конечности, миозит, артрит (монотерапия), миозит, боль в конечности, артрит (в комбинации с химиотерапией), артрит (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: теносивит (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинацией с акенгинибом или ленватинибом); редкие: Синдром Шегрена (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинацией с акенгинибом или ленватинибом).

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: частые: острое повреждение почек (в комбинации с химиотерапией), нефрит (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: нефрит (монотерапия, в комбинации с химиотерапией); редкие: неинфекционный цистит (монотерапия, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень частые: усталость, астения, отек, повышение температуры тела (монотерапия), усталость, астения, повышение температуры тела, отек (в комбинации с химиотерапией), усталость, астения, отек, повышение температуры тела (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: гриппоподобное заболевание, озноб (монотерапия, в комбинации с химиотерапией, в комбинации с акенгинибом или ленватинибом).

Лабораторные и инструментальные данные: очень частые: повышение активности АЛТ, повышение активности АCT, повышение концентрации креатинина в крови (в комбинации с химиотерапией), повышение активности липазы, повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, повышение концентрации креатинина в крови (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); частые: повышение активности ACT, повышение активности АЛТ, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови (монотерапия), гиперкальциемия, гиперкальциемия, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови (в комбинации с химиотерапией), повышение активности амилазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия (в комбинации с акенгинибом или ленватинибом); нечастые: повышение активности амилазы (монотерапия, в комбинации с химиотерапией).

Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели).

У 286 (4,6%) пациентов, получавших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 128 (2,1%). 73 (1.2%), 17 (0.3%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,5 месяца (диапазон от 2 дней до 26,7 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 до 33,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,2%). чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,2%). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 117(1,9%) пациентов. Пневмонит разрешился у 166 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7%) случаях, в том числе 2, 3. 4 или 5 степени тяжести у 62 (2.2%), 47 (1,7%), 14 (0,5%) и 10 (0.4%) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9% случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5.2% до 10,8% в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n=210), и KEYNOTE-204 (n-148) соответственно.

У 121 (2,0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2. 3 или 4 степени тяжести у 35 (0,6%), 67 (1.1%) и 5 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 7 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1.0 месяца (диапазон от 1 дня до 12,4 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 34 (0,5%) пациентов. Колит разрешился у 99 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени тяжести) с 2,0% 3 степени тяжести и 1,3% 4 степени тяжести.

У 61 (1.0%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1%), 41 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,8 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,1 месяца (диапазон от 1 дня до 20,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 24 (0,4%) пациентов. Гепатит разрешился у 46 пациентов.

У 61 (1,0%) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе, 2, 3 или 4 степени тяжести у 5 (0,1%), 15 (0,2%) и 2 (<0.1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 5.1 месяца (диапазон от 12 дней до 21.4 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 6 дней до 19,6 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 10 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 15 пациентов, в 4 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n=488), частота развития нефрита составила 1.4% (все степени тяжести) с частотой 0,8% для 3 степени тяжести и 0,4% для 4 степени тяжести.

У 52 (0,8%) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2. 3 или 4 степени тяжести у 23 (0,4%), 21 (0,3%) и 4 (0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23.7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 32,4+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1%) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилось у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения.

У 38 (0,6%) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит. в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2%). 19 (0.3%) и 1 (<0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,6 месяца (диапазон от 3 дней до 30.4+месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 9 (0.1%) пациентов. Гипофизит разрешился у 17 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения.

У 261 (4.2%) пациентов, получивших пембролизумаб. развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 64 (1.0%) и 7 (0.1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1.4 месяца (диапазон от 1 дня до 23.2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,8 месяца (диапазон от 4 дней до 27,6+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (< 0.1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 207 (79,3%) пациента, в 5 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипертириоза составила 12% (все степени тяжести) с частотой 0,2% для 3 степени тяжести.

У 699 (11,3%) пациентов, получивших пембролизумаб. развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 510 (8,2%) и 7 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3.4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 53,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 2 пациентов (<0,1%). Гипотиреоз разрешился у 171 (24,5%) пациентов, в 14 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n=389) частота развития гипотиреоза составила 17%. все случаи были 1 и 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени тяжести) с частотой 0.3% для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (п=276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2%, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. В адъювантном исследовании пациентов с резецированным ПКР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии (n=488), частота развития гипотиреоза составила 21% (все степени тяжести) с частотой 0.2% для 3 степени тяжести.

У 102 (1.6%) пациентов, получивших пембролизумаб. развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2%), 77 (1,2%) и 1 (<0,1%) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,5 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 33,0+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 13 (0,2%) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 71 пациентов, в 1 случае наблюдались осложнения.

Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом/

Нежелательные явления у пациентов со злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности, КРР. раком шейки матки, рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, или адъювантной терапией ПКР, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом. у 6 пациентов (26%) сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий эндофлебит печеночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации.

Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печеночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации.

В клиническом исследовании у ранее нелеченных пациентов с ПКР. получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20%) и повышения активности ACT (13%) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19.8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз (2-4 степень тяжести, п=116) в 94% случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59% пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84%) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3%) или акситинибом (31%) или комбинированная терапия (50%). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН>3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН>3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве .монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 10,8%, снижение концентрации натрия 8,3%, снижение концентрации гемоглобина 6,4%, снижение концентрации фосфатов 5,4%, увеличение концентрации глюкозы 5,0%, повышение активности ACT 3,1%, повышение активности АЛТ 3,0%, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7%, снижение концентрации калия 2,4%, снижение числа нейтрофилов 2,1%, снижение числа тромбоцитов 2,0%, повышение концентрации кальция 1.9%, повышение концентрации калия 1,9%, повышение концентрации билирубина 1.9%, снижение концентрации альбумина 1,6%, снижение концентрации кальция 1,5%, повышение концентрации креатинина 1,5%, снижение числа лейкоцитов 0,9%, повышение концентрации магния 0,7%. снижение концентрации глюкозы 0.6%, снижение концентрации магния 0.2%, повышение концентрации натрия 0,2%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 37,7%, снижение числа лимфоцитов 25,8%, снижение числа лейкоцитов 25,2%, снижение концентрации гемоглобина 20,3%, снижение числа тромбоцитов 13,3%, снижение концентрации натрия 11,3%, снижение концентрации фосфатов 8,9%, снижение концентрации калия 7,2%, повышение концентрации глюкозы 6.7%. повышение активности АЛТ 5,8%, повышение активности ACT 5.4%, снижение концентрации кальция 3,6%, повышение концентрации калия 3,4%, снижение концентрации альбумина 2,8%, повышение концентрации креатинина 2,7%, повышение активности щелочной фосфатазы 2.3%, повышение концентрации билирубина 1.9%, повышение концентрации кальция 1,7%, снижение концентрации глюкозы 1,0%. повышение концентрации натрия 0,6% и повышение концентрации гемоглобина 0.1%.

Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации е акситинибом или ленватинибом. доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23.0% (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0%, снижение концентрации натрия 11,4%, повышение активности амилазы 11,2%, повышение концентрации триглицеридов 11,2%. повышение активности АЛТ 10,4%, повышение активности ACT 8,9%, снижение числа лимфоцитов 10,8%, повышение концентрации глюкозы 7,8%, снижение концентрации фосфора 7,3%, снижение концентрации фосфатов 6,8%, снижение концентрации калия 6.1%, повышение концентрации калия 5,1%, повышение концентрации холестерина 4,5%, повышение концентрации креатинина 4,4%, снижение концентрации гемоглобина 4,2%, снижение концентрации магния 4.0%, снижение числа нейтрофилов 3,5%, повышение активности щелочной фосфатазы 3.1%, снижение числа тромбоцитов 3,0%, повышение концентрации билирубина 2,8%, снижение концентрации кальция 2,2%, снижение числа лейкоцитов 1,7%, повышение концентрации магния 1,6%, повышение МНО 1,5%, снижение концентрации глюкозы 1,4%, снижение концентрации альбумина 1,2%, повышение концентрации кальция 1.2%, повышение концентрации натрия 0.4%, повышение концентрации гемоглобина 0.1%.

У 36 (1.8%) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели. 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кт массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4%) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось.

Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы KEYNOTE-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n=22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33%). рвота (30%). головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель (21%) и запор (20%). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи.

Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.

Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг.

В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.

Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий.

Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций. При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве прсмедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

С осторожностью: у пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом.

Данные о применении псмбролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-LI приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба.

Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.

Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок.

Применение препарата Пемброриа возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом.

Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии пембролизумабом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом. применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции необходимо временно отменить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере. 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии пембролизумабом возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение пембролизумаба.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследования для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию пембролизумабом при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита. Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития.

Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение пембролизумаба при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести,

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5-1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1-2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменят терапию пембролизумабом в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития недостаточной функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших пембролизумаб, также сообщалось о случаях развития гипофнзита. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае появления вторичной надпочечниковой недостаточностью назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию пембролизумабом в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию пембролизумабом временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертнреоз, гипотиреоз и тиреоидит: они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза.

У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения пембролизумаба.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию пембролизумабом и назначают терапию кортикостероидами.

У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При проявлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию пембролизумабом и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию пембролизумабом.

Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения псмбролизумаба: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит и гастрит. Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение псмбролизумаба следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени п 3 степени и назначить применение кортикостероидов.

Применение пембролизумаба можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции

Применение пембролизумаба следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени.

При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение пембролизумаба следует полностью отменить.

Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение пембролизумабом. Лечение пембролизумабом может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). включая летальный РТПХ. после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникла РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения пембролизумабом. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения пембролизумабом по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

При терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начата и периодически в течение лечения следует проводит мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов.

При двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба к аналогу талидомида н дексаметазону приводило к увеличению смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-L1. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-L1, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований.

Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0.2%) из 2799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях КЕYNOTE-OO1. KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 и KEYNOTE- 010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию пембролизумабом. У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии пембролизумабом под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов.

Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и/или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени.

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом.

Врач должен учитывать соотношение польза риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками.

В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией. Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте >/=75 лет ограничены. У пациентов в возрасте >/=75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке.

В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов.

Врач должен учитывать соотношение польза,риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками. Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой.

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте >/=75 лет. Данные по безопасное™ применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте >/=75 лет ограничены.

У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и ACT 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов.

В исследовании KEYNOTE-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости.

В исследовании KEYNOTE-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию пембролизумабом. Пациенты получили 4 дозы (медиана) пембролизумаба (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86%) получили 2 и более доз пембролизумаба.

Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20% у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор.

Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции.

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба.

2 года