РИСАРГ таб п/об 200мг 63 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью: следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT (синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания: в исследованиях эмбриофетального развития у крыс и кроликов беременные животные получали перорально рибоциклиб в дозах до 1000мг/кг/сутки и 60мг/кг/сутки соответственно в течение периода органогенеза.

Для организма беременных крыс доза 1000мг/кг/сутки была летальной. При дозе 300мг/кг/сутки наблюдалась незначительная, не являющаяся негативной, тенденция к снижению прибавки массы тела таких животных и фетотоксичность, о которой свидетельствует снижение массы тела плодов в сочетании с изменениями скелета, которые рассматривались как временные и/или связанные с более низкой массой тела плодов. При дозах 50 или 300 мг/кг/сутки отсутствовало влияние на эмбриофетальную смертность или нежелательное воздействие на морфологию плода. При изучении воздействия на беременных крыс считалось, что доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOAEL), составляла 300мг/кг/сутки. При изучении воздействия на эмбриофетальное развитие считалось, что доза, при которой не наблюдалось эффектов (NOEL), составляла 50мг/кг/сутки.

У кроликов при дозах более 30мг/кг/сутки отмечено нежелательное влияние на эмбриофетальное развитие, что проявлялось увеличением числа аномалий плода (пороков развития, внешних аномалий, изменения внутренних органов и скелета) и роста плода (снижение массы тела плода). Эти данные включали уменьшение долей легких, развитие дополнительных сосудов на дуге аорты, диафрагмальную грыжу, отсутствие добавочной доли или (частичное) слияние долей легких, уменьшение добавочной доли легкого (30 и 60мг/кг), экстра/рудиментарное 13-е ребро, деформация подъязычной кости, уменьшение числа фаланг большого пальца. Данных о эмбриофетальной смертности выявлено не было. NOEL для беременного животного составляла не менее 30мг/кг/сутки, для эмбриофетального развития - составляла 10мг/кг/сутки.

При дозе 300мг/кг/сутки у крыс и 30мг/кг/сутки у кроликов, системная экспозиция в организме беременного животного (AUC) составляла 13800нг/ч/мл и 36700 нг/ч/мл, что было в 1,5 раза ниже, чем достигавшаяся у пациентов при максимальной рекомендуемой дозе 600мг/сутки.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом: женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции (вероятность возникновения беременности менее 1%) во время терапии препаратом и не менее чем в течение 21 дня после окончания приема препарата. До начала лечения препаратом Рисарг следует провести тест на возможную беременность.

Фертильность: в исследовании фертильности у самок крыс рибоциклиб не влиял на репродуктивную функцию, фертильность или ранние стадии эмбриогенеза при любой дозе до 300мг/кг/сутки (вероятно, при экспозиции ниже или равной клинической экспозиции пациентов при максимальной рекомендуемой дозе рибоциклиба 600мг/сутки на основании AUC).

Изучение фертильности у крыс-самцов не проводилось, однако в токсикологических исследованиях сообщалось об атрофических изменениях в семенниках у крыс и собак при экспозиции, которая была меньше или эквивалентна экспозиции у человека при максимальной рекомендуемой ежедневной дозе 600мг/сутки, на основании AUC. Не имеется достаточных клинических данных о влиянии препарата на фертильность. Потенциальное влияние препарата на фертильность мужчин и женщин неизвестно. По данным исследований на животных препарат может нарушать фертильность у мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом.

Действующее вещество: рибоциклиб (в виде рибоциклиба сукцината) - 200,00мг (254,40мг); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, кросповидон (тип А), магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Рибоциклиб - селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения препарата возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

Фармакодинамика: по данным биохимического анализа рибоциклиб ингибирует ферментные комплексы CDK4/циклин-D1 и CDK6/циклин-D3 в концентрации 0,01 (4,3нг/мл) и 0,039мкмоль (16,9нг/мл), которая обеспечивает 50% ингибирование (IC50) соответственно.

В исследованиях на клеточных линиях рибоциклиб ингибирует CDK4/6-опосредованное фосфорилирование белка Rb при средней IC50, составляющей 0,06мкмоль (26нг/мл). Рибоциклиб останавливает прогрессию клеточного цикла в фазе G1/S при средней IC50, составляющей 0,11мкмоль (47,8нг/мл) (определено методом проточной цитометрии). Рибоциклиб также ингибирует пролиферацию клеток при значении IC50, составляющем 0,8мкмоль (34,8нг/мл) (оценено по степени интеркаляции бромодезоксиуридина (BrdU)). Сходные значения IC50, полученные при анализах целевой модуляции, клеточного цикла и пролиферативной активности подтверждают, что блокада фосфорилирования белка Rb рибоциклибом непосредственно приводит к остановке перехода клеточного цикла из G1- фазы в S-фазу с последующим ингибированием пролиферации клеток. При анализе на панели клеточных линий рака молочной железы с известным статусом рецепторов эстрогена (ER), рибоциклиб демонстрировал более высокую эффективность в отношении клеточных линий с ER-положительным статусом, чем с ER-отрицательным.

Электрофизиология сердца: для оценки влияния рибоциклиба на интервал QTc у пациентов с распространенным раком были собраны серии электрокардиограмм (ЭКГ), проведенных трижды после применения однократной дозы при достижении равновесного состояния. Анализ взаимосвязи фармакокинетики и фармакодинамики проводился, в общей сложности, у 997 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в диапазоне доз от 50 до 1200мг, включая 193 пациентов, получавших лечение рибоциклибом в дозе 600мг. Данный анализ позволил предположить, что рибоциклиб вызывал зависимое от концентрации увеличение интервала QTc.

После приема рибоциклиба в рекомендуемой дозе 600мг в комбинации с ингибиторами ароматазы или фулвестрантом рассчитанное среднее изменение QTcF относительно исходного значения составляло 22,00мсек [90% Доверительный Интервал (ДИ): 20,56, 23,44] и 23,7 мсек [90% ДИ: 22,31, 25,08], соответственно, по сравнению с 34,7мсек [90% ДИ: 31,64, 37,78] для комбинации рибоциклиба с тамоксифеном при геометрическом среднем значении максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) в равновесном состоянии.

Фармакокинетика: фармакокинетические параметры рибоциклиба были изучены у пациентов с распространенными солидными опухолями или лимфомами после приема внутрь суточных доз от 50мг до 1200мг. Здоровые добровольцы получали перорально однократные дозы в диапазоне от 400мг до 600мг или повторные дозы 400мг ежедневно (8 дней).

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами Cmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Tmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50мг до 1200мг). После повторного приема 1 раз/сутки равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2,51 (диапазон: от 0,972 до 6,40).

Влияние пищи: по сравнению с приемом натощак, прием внутрь рибоциклиба в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира, не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Cmax среднее геометрическое отклонение (СГО): 1,00; 90% ДИ: 0,898, 1.11; AUCinf СГО: 1,06; 90%ДИ: 1,01, 1,12).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10нг/мл до 10000нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1,04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600мг [14С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или N- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43,5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и Ml (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9,39%, 8,60% и 7,78% общей радиоактивности и 21,6%, 19,8% и 17,9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17,3% и 12,1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13,9% и 3,74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах (менее 2,78% принятой дозы).

В равновесном состоянии при применении дозы 600мг у пациентов с распространенным раком геометрическое среднее значение эффективного периода полувыведения из плазмы крови (на основании соотношения аккумуляции) составляло 32,0 часа (63% CV) и геометрическое среднее значение кажущегося клиренса (CL/F) при приеме внутрь составляло 25,5л/ч (66% CV). Геометрическое среднее значение кажущегося конечного периода полувыведения рибоциклиба из плазмы крови (Т1/2) находится в пределах от 29,7 до 54,7 часов и геометрическое среднее значение CL/F рибоциклиба в диапазоне от 39,9 до 77,5л/ч при дозе 600мг во всех исследованиях у здоровых добровольцев.

Рибоциклиб выводится главным образом через кишечник и в небольшой степени почками. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы [14С] рибоциклиба, 91,7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69,1%), 22,6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50мг до 1200мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600мг.

Пациенты с нарушением функции почек: у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степенями тяжести коррекция дозы не требуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 438 пациентов с нормальной функцией почек (расчетная СКФ менее 90мл/мин/1,73м2), 488 пациентов с нарушением функции почек легкой степени (рСКФ от 60 до 90мл/мин/1,73м2) и 113 пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от 30 до 60мл/мин/1,73м2), нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию рибоциклиба. При оценке влияния почечной недостаточности на фармакокинетику рибоциклиба в дозе 400мг/сутки в исследовании нарушений функции почек среднее геометрическое значение AUCinf (геометрический коэффициент вариации (%CV), n) составило 5570нг/ч/мл (22,8%, 7), 10900 нг/ч/мл (38,1%, 7), 13600 нг/ч/мл (20,9%, 3), максимальная концентрация в плазме крови Cmax (геометрический %CV, n) достигнула 356нг/мл (15%, 7), 538нг/мл (43,3%, 7), 593нг/мл (11,3%, 3) для групп пациентов с нормальной функцией почек (7 пациентов, расчетная СКФ более 90мл/мин/1,73м2), с нарушением функции почек тяжелой степени (7 пациентов, расчетная СКФ от 15 до 30мл/мин/1,73м2) и с терминальной стадией нарушения функции почек (3 пациента, расчетная СКФ 15мл/мин/1,73м2), соответственно. Для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени AUCinf увеличивалась в 1,96 раза, Cmax - в 1,51 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. На основании данного исследования, для пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени рекомендованная начальная доза рибоциклиба составляет 200мг.

Пациенты с нарушением функции печени: у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется; коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью), рекомендуется начальная доза 400мг. По данным фармакокинетического исследования у пациентов с нарушением функции печени, нарушение функции печени легкой степени не влияет на экспозицию рибоциклиба. Средняя экспозиция рибоциклиба увеличивалась менее чем в 2 раза у пациентов с нарушениями функции печени средней (СГО: 1,50 для Cmax; 1,32 для AUCinf) и тяжелой степени тяжести (СГО: 1,34 для Cmax; 1,29 для AUCinf). По данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал 160 пациентов с нормальной функцией печени и 47 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести, нарушения функции печени легкой степени не влияли на экспозицию рибоциклиба, что подтверждает данные специальных исследований у пациентов с нарушениями функции печени.

Влияние возраста, пола и расы: популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, масса тела, пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимого влияния на системную экспозицию рибоциклиба, при котором могла бы потребоваться коррекция дозы.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: из 334 пациентов, которые получали рибоциклиб в исследовании III фазы (в группе, получавшей рибоциклиб плюс летрозол), 150 (44,9%) пациентов были в возрасте старше 65 лет и 35 (10,5%) пациентов были в возрасте старше 75 лет. Не наблюдалось существенных различий в отношении безопасности и эффективности рибоциклиба между этими пациентами и пациентами более молодого возраста.

Лечение препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

Для женщин в пре-, перименопаузе применение комбинированного режима эндокринной терапии и рибоциклиба необходимо сочетать с функцией овариальной супрессии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ).

Режим дозирования. Общая целевая популяция: рекомендуемая доза препарата для приема внутрь составляет 600мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно с препаратом следует принимать фулвестрант в дозе 500мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2,5мг/сутки или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сутки в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы и фулвестранта. Для лечения женщин в пре- или перименопаузе терапия комбинацией Рисарг с ингибитором ароматазы/фулвестрантом должна сопровождаться приемом агониста ГнРГ в соответствии с местными стандартами клинической практики. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром. Применение препарата не зависит от приема пищи. При возникновении рвоты у пациента после применения препарата или при пропуске очередного приема, не следует принимать дополнительную дозу препарата в этот день. Следующую назначенную дозу необходимо принять в обычное время. Таблетки препарата следует проглатывать целиком (не разжевывать, не разламывать и не делить перед проглатыванием). Не следует принимать поврежденные таблетки (разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения).

Коррекция дозы: для коррекции тяжелых или непереносимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) может потребоваться временная отмена, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг.

Указания по снижению (при необходимости) рекомендуемой дозы при НЛР перечислены далее.

Начальная доза - 600мг/сутки (3 таблетки по 200мг).

Первое снижение дозы - 400мг/сутки (2 таблетки по 200мг).

Второе снижение дозы - 200мг/сутки (1 таблетка по 200мг).

Если требуется дальнейшее снижение дозы ниже 200мг/сутки, следует отменить препарат.

Далее представлены рекомендации по временной отмене приема, снижению дозы или полной отмене препарата для коррекции отдельных НЛР. Принимая решение в соответствии с клинической ситуацией, лечащий врач должен руководствоваться планом ведения каждого пациента с учетом оценки соотношения пользы/риска в каждом индивидуальном случае.

Изменение дозы и применение при гематологической токсичности.

Перед началом лечения препаратом провести общий анализ крови (ОАК). После начала лечения препаратом контролировать ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям.

Нейтропения 1 или 2 степень: (Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3  нижняя граница нормы (НГН)) - коррекция дозы не требуется.

Нейтропения 3 степень: (АЧН 500 - 1000/мм3). Временная отмена до восстановления до 2 степени. Возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии нейтропении степени 3 прервать терапию до восстановления показателя, затем возобновить прием в дозе, уменьшение й до следующего уровня.

Фебрильная нейтропения 3 степени. Временная отмена до восстановления показателя нейтропении 2 степени и ниже. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Нейтропения 4 степень (АЧН менее 500/ММ3). Временная отмена до восстановления показателя 2 степени и ниже. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Изменение дозы и применение при гепатобилиарной токсичности.

Повышение активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем без увеличения концентрации общего билирубина выше 2 раз верхней границы нормы (ВГН).

1 степень (от ВГН до 3 раз выше ВГН): коррекция дозы не требуется.

2 степень (от 3 до 5 раз выше ВГН): исходно ниже 2 степень: временная отмена до уменьшения исходной степени, затем возобновление приема в той же дозе. При повторном развитии токсичности 2 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Исходно - 2 степень: не прерывать прием препарата.

3 степень (от 5 до 20 раз выше ВГН): временная отмена препарата до уменьшения до исходной степени, затем возобновление приема в дозе, уменьшенной до следующего уровня. При повторном развитии токсичности 3 степени, прием следует отменить.

4 степень (более 20 раз выше ВГН): отмена препарата.

Сочетанное повышение активности ACT и/или АЛТ вместе с увеличением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза.

Если активность АЛТ и/или ACT возрастает до уровня более 3 раз выше ВГН наряду с увеличением концентрации общего билирубина более 2 раз выше ВГН, препарат следует отменить, независимо от исходной степени.

Перед началом терапии следует оценить функцию печени при помощи функциональных тестов печени (ФТП).

После начала лечения препаратом - контроль каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, затем по клиническим показаниям. Если наблюдаются нарушения выше 2 степени, рекомендуется более частый контроль.

Изменение дозы и применение при удлинении интервала QT

На ЭКГ QTcF более 480мсек: временная отмена препарата. Если интервал QTcF уменьшился до менее 481мсек, следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня; Если интервал QTcF вновь увеличился до более 481мсек, следует временно отменить прием препарата до уменьшения интервала QTcF до менее 481мсек; затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

На ЭКГ QTcF более 500мсек: если интервал QTcF превышает 500мсек: временная отмена препарата до уменьшения интервала QTcF менее 481мсек, затем следует возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Если продолжительность интервала QTcF превышает 500мсек или наблюдается удлинение более чем на 60мсек по сравнению с исходной величиной в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомами/признаками развития аритмии тяжелой степени, следует окончательно отменить препарат.

Следует провести ЭКГ до начала лечения. После начала лечения препаратом повторную ЭКГ следует проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, далее - по клиническим показаниям.

В случае удлинения интервала QTcF во время лечения, рекомендуется более частый контроль ЭКГ.

Изменение дозы и применение при других проявлениях токсичности.

Другие проявления токсичности:

1 или 2 степень: коррекция дозы не требуется. Начать соответствующую медикаментозную терапию и проводить контроль в соответствии с клиническими показаниями.

3 степень: Временно прекратить прием препарата до восстановления до ниже 1 степени, затем возобновить прием в той же дозе. Если вновь развивается токсичность 3 степени, возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

4 степень: отмена препарата.

Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы/фулвестранта/ГнРГ для рекомендаций по коррекции дозы в случаях развития токсических реакций и другой соответствующей информации по безопасности.

Изменение дозы препарата при использовании с мощными ингибиторами изофермента CYP 3A: следует избегать одновременного применения препарата с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии в сочетании с менее мощными ингибиторами изофермента CYP3A. При необходимости одновременного применения мощного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата следует уменьшить до 200мг 1 раз/сутки. При отмене мощного ингибитора изофермента CYP3A, дозу препарата следует изменить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) до дозы, которая применялась перед началом применения мощного ингибитора изофермента CYP3A.

Применение у пациентов с нарушением функции почек: не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести.

Вследствие отсутствия опыта применения препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории.

Применение у пациентов с нарушением функции печени: на основании исследований нарушений функции печени с участием здоровых добровольцев и пациентов без злокачественного заболевания с нарушением функции печени, установлено, что коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью) не требуется. Коррекция дозы необходима у пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по классификации Чайлд-Пью соответственно), рекомендованная начальная доза составляет 400мг. Применение препарата у пациентов с раком молочной железы с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.

Применение у пациентов в возрасте 18 лет и младше: данные по применению препарата у пациентов в возрасте 18 лет и младше ограничены. Безопасность и эффективность у данной категории пациентов не установлена.

Применение у пациентов в возрасте 65 лет и старше: коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.

Общая оценка профиля безопасности препарата основана на объединенном анализе данных, полученных у 1065 пациентов с положительным по гормонам HER2- отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, в котором 582 пациента получали препарат Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы, 483 пациента получали препарат Рисарг в комбинации с фулвестрантом.

Медиана продолжительности терапии в рамках объединенного анализа данных клинических исследований III фазы препаратом составляла 16,53 месяцев, при этом 61,7% пациентов получали данное лечение более 12 месяцев.

В рамках исследований III фазы уменьшение дозы в связи с развитием нежелательных явлений (НЯ), независимо от причины их возникновения, имело место у 37,3% пациентов, получавших препарат безотносительно от типа препарата(ов) в комбинации и у 3,4% пациентов, получавших плацебо. Об окончательном досрочном прекращении лечения, обусловленном НЯ, сообщалось у 7,0% пациентов, получавших Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, и у 2,9% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми НЯ, которые привели к досрочному прекращению лечения Рисаргом в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций, были повышение активности АЛТ (2,0%), повышение активности ACT (1,4%) и рвота (0,8%).

В объединенном анализе трех исследований III фазы о летальных исходах на фоне лечения сообщалось в 21 случаях (2,0%) у пациентов, получавших лечение Рисаргом в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом, по сравнению с 16 случаями (2,0 %) у пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с любым препаратом исследуемых комбинаций. Исключая наиболее частую причину летального исхода - прогрессирование заболевания, были репортированы 3 фатальных исхода при лечении препаратом в любой комбинации. Причиной смертельных исходов являлись: развитие острого респираторного дистресс-синдрома, развитие острой дыхательной недостаточности и внезапная смерть (при развитии гипокалиемии III степени и удлинения интервала QT II степени). Несмотря на то, что было два случая нарушения дыхания, только один был подтвержден, как связанный с проводимой терапией.

Наиболее частыми НЛР в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой более 20% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, головная боль, кашель, тошнота, утомляемость, диарея, рвота, запор, алопеция и кожная сыпь.

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени в рамках объединенных исследований III фазы (о которых сообщалось с частотой более 2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо) были инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия и рвота.

Сводная таблица НЛР по данным клинического исследования III фазы

НЛР в клинических исследованиях III фазы сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - более 10%; «часто» - более 1%, но менее 10%; «нечасто» - более 0,1%, но менее 1%, «редко» - более 0,01%, но менее 0,1%, «очень редко» - менее 0,01%, включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НЛР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

НЛР, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия; часто: лимфопения, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - слезотечение, сухость глаз.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - уменьшение аппетита; часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, головокружение; часто - системное головокружение.

Нарушения со стороны сердца: часто - обморок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка, кашель.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - боль в спине.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, диарея, рвота, запор, стоматит, боли в животе; часто - дисгевзия, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гепатотоксичность.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, кожная сыпь, зуд; часто - эритема, сухость кожи, витилиго.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - утомляемость, периферические отеки, астения, повышение температуры тела; сухость во рту, орофарингеальная боль.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - отклонения ФТП; часто - повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нейтропения: в исследованиях III фазы нейтропения была наиболее часто репортируемым отклонением по данным лабораторных исследований. В зависимости от степени тяжести нейтропении, контроль осуществлялся с помощью мониторинга лабораторных показателей, временной отмены приема препарата и/или изменения дозы. Частота досрочного прекращения приема препарата в связи с нейтропенией была низкой (0,8%).

Гепатобилиарная токсичность: в клинических исследованиях III фазы проявления гепатобилиарной токсичности чаще возникали у пациентов в группе, получавшей лечение препаратом в сочетании с любой исследуемой комбинацией по сравнению с группой, получавшей плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией (23,2% против 16,5% соответственно), при этом о НЯ 3/4 степени чаще сообщалось у пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантром (+/- ГнРГ) (11,4% против 5,4% соответственно). О временной отмене приема и/или коррекции дозы в связи с гепатобилиарной токсичностью сообщалось у 10,4% пациентов, получавших лечение препаратом в сочетании с любой исследуемой комбинацией, главным образом, из-за повышения активности АЛТ (6,9%) и/или повышения активности ACT (6,1%). Досрочное прекращение лечения в группе пациентов, получавших лечение препаратом вне зависимости от типа препарата(ов) в комбинации, обусловленное нарушениями ФТП, гепатотоксичностью отмечалось в 23,30% случаев по сравнению с 0,4% случаев в группе плацебо вне зависимости от типа препарата(ов) в комбинации.

Удлинение интервала QT: в клиническом исследованиях III фазы у 8,4% пациентов из группы, получавших лечение препаратом и у 3,2% пациентов из группы, получавших плацебо наблюдалось не менее одного случая удлинения интервала QT (в т.ч. удлиненный интервал QT на ЭКГ, синкопе). Сообщалось о временной отмене приема в сочетании с коррекцией дозы вследствие удлинения интервала QT на ЭКГ и синкопе (обморока) у 2,3% пациентов, получавших лечение препаратом Рисарг в комбинации с летрозолом.

Централизованный анализ данных ЭКГ (среднее значение по данным 3-х ЭКГ) показал, что у 52 пациентов (4,9%) и 11 пациентов (1,4%) наблюдалось не менее 1 случая удлинения интервала QTcF более 480мсек после начала терапии в группе, получавшей лечение препаратом и в группе, получавшей лечение плацебо, соответственно. Среди пациентов с удлинением интервала QTcF более 480мсек, медиана времени до появления симптома составила 15 дней независимо от вида комбинации, и данные изменения были обратимы при временной отмене и/или уменьшении дозы.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметши любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Сообщения о случаях передозировки препаратом у человека ограничены. В случае передозировки показана поддерживающая и симптоматическая терапия.

Метаболизм рибоциклиба осуществляется преимущественно посредством изофермента CYP3A. In vivo рибоциклиб представляет собой зависимый от времени ингибитор изофермента CYP3A. Поэтому лекарственные препараты, которые влияют на ферментативную активность изофермента CYP3A, способны изменять фармакокинетику рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови: при одновременном применении у здоровых добровольцев мощного ингибитора изофермента CYP3A4 ритонавира и рибоциклиба отмечалось увеличение экспозиции последнего в 3,21 раза. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A, включая (но, не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: кларитромицин, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, верапамил и вориконазол. Следует рассмотреть возможность альтернативных лекарственных средств с менее выраженной способностью ингибировать изофермент CYP3A, необходимо также контролировать НЛР у пациентов.

При невозможности избежать одновременного приема препарата с мощным ингибитором изофермента CYP3A, следует снизить дозу препарата до 200мг. Клинические данные по коррекции этой дозы отсутствуют. При отмене мощного ингибитора прием препарата следует возобновить (по прошествии по меньшей мере 5-кратного периода полувыведения мощного ингибитора изофермента CYP3A) в дозе, применяемой до начала приема мощного ингибитора изофермента CYP3A. Рекомендуемая коррекция дозы не может быть оптимальной для всех пациентов из-за межиндивидуальной вариабельности, поэтому рекомендуется тщательный контроль НЛР. При проявлениях, связанных с токсичностью препарата Рисарг, дозу следует изменить, или временно отменить лечение до разрешения признаков токсичности препарата.

Пациента следует проинформировать о необходимости избегать употребления в пищу грейпфрутов или грейпфрутового сока и всех продуктов, известных как ингибиторы изофермента CYP3A и способных увеличивать воздействие рибоциклиба.

Лекарственные средства, которые могут понижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови: при одновременном применении у здоровых добровольцев мощного индуктора изофермента CYP3A4 рифампина и рибоциклиба экспозиция последнего в плазме крови снижалась на 89%. Следует избегать одновременного применения мощных индукторов изофермента CYP3A, включая (но, не ограничиваясь) следующие лекарственные средства: фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Необходимо рассмотреть возможность одновременного применения альтернативных лекарственных средств, с отсутствующей или выраженной минимально способностью вызывать индукцию изофермента CYP3A.

Лекарственные средства, концентрацию в плазме крови которых может изменять рибоциклиб: при одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP3A4 мидазолама с многократными дозами препарата (400мг) экспозиция мидазолама увеличивается на 280% (в 3,80 раз) по сравнению с приемом только мидазолама. Использование физиологически обоснованной фармакокинетической модели (РВРК) позволяет предположить, что применение препарата в клинической дозе 600мг, как ожидается, увеличит AUC мидазолама в 5,2 раза. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата и субстратов изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться уменьшение дозы чувствительного субстрата изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом, включая (но, не ограничиваясь) следующими препаратами: алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус, так как рибоциклиб обладает способностью увеличивать их экспозицию.

При одновременном применении у здоровых добровольцев субстрата изофермента CYP1А2 кофеина с многократными дозами препарата (400мг) экспозиция кофеина увеличивалась на 20% (в 1,20 раза), по сравнению с приемом только кофеина. В клинически значимой дозе 600мг, моделирование с использованием РВРК-моделей позволило предсказать лишь слабое ингибирующее влияние рибоциклиба на субстраты изофермента CYP1А2 (увеличение AUC в 2 раза).

Лекарственные средства, являющиеся субстратами переносчиков: исследования in vitro показали, что рибоциклиб в клинически значимых концентрациях обладает низким потенциалом ингибирования активности лекарственных переносчиков Р-гликопротеина, ОАТ1/3, ОАТР1В1/ВЗ, и ОСТ1. В клинических концентрациях рибоциклиб способен ингибировать белок резистентности рака молочной железы (BCRP), ОСТ2, МАТЕ1 и человеческий BSEP.

Пищевые взаимодействия: препарат можно принимать с пищей или натощак.

По сравнению с приемом натощак, применение рибоциклиба в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократной дозе 600мг с высококалорийной пищей с высоким содержанием жира не оказывает влияния на скорость и степень всасывания рибоциклиба (Cmax СГО: 1,00; 90% ДИ: 0.898, 1,11; AUCinf СГО: 1,06; 90% ДИ: 1,01, 1,12).

Лекарственные средства, влияющие на pH желудочного сока: рибоциклиб характеризуется высокой растворимостью при pH 4,5 или ниже и в биологической среде (при pH 5,0 и 6,5). Одновременное применение препарата с лекарственными средствами, повышающими pH желудка, не оценивалось в клинических исследованиях; однако ни при популяционном фармакокинетическом анализе, ни при моделировании с использованием РВРК-моделей нарушения всасывания рибоциклиба не наблюдалось.

Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые способны удлинять интервал QT: следует избегать одновременного применения препарата с лекарственными препаратами с известной способностью удлинять интервал QT, такими как антиаритмические средства. Следует избегать одновременного применения следующих антиаритмических препаратов (включая, но, не ограничиваясь): амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол; других лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (включая, но, не ограничиваясь): хлорохин, галофантрин, кларитромицин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, азитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон внутривенно вводимый. Не рекомендуется применять препарат в сочетании с тамоксифеном.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

Нейтропения: у пациентов, получающих препарат Рисарг в сочетании с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) в клинических исследованиях III фаз, наиболее частой НЛР была нейтропения (73,7%) и снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 58,4% пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени в клинических исследованиях III фазы, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении более 3 степени (до нормализации или уменьшения до менее 3 степени) составляла 12 дней в группе лечения препаратом в любой исследуемой комбинации. Тяжесть нейтропении зависела от концентрации. У пациентов, получающих препарат в клинических исследованиях III фазы, у 1,4% пациентов отмечалось развитие фебрильной нейтропении. Пациент должен быть в обязательном порядке проинформирован врачом о необходимости срочно сообщать, о любых случаях повышения температуры тела.

Перед началом терапии препаратом следует выполнить ОАК. Необходим контроль ОАК каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При тяжелой нейтропении может потребоваться временная отмена приема препарата, уменьшение дозы или полная отмена. У пациентов с развитием нейтропении 1 или 2 степени коррекция дозы препарата не требуется. У пациентов с развитием нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата до восстановления до менее 2 степени, и затем возобновить в той же дозе. При повторном развитии нейтропении 3 степени без лихорадки следует временно отменить применение препарата до восстановления показателя, затем возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. У пациентов с фебрильной нейтропенией 3 степени (АЧН от 500 до 1000/мм3 с единственным эпизодом лихорадки выше 38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата следует временно отменить до восстановления нейтропении менее 2 степени, затем следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

Гепатобилиарная токсичность: в клинических исследованиях III фазы наблюдалось повышение активности трансаминаз. Сообщалось об увеличении активности АЛТ (9,7% против 1,5%) и активности ACT (6,7% против 2,1%) 3 или 4 степени в группах пациентов, получающих препарат в сочетании с любой исследуемой комбинацией и в группе плацебо в сочетании с любой исследуемой комбинацией соответственно.

В клинических исследованиях III фазы при терапии препаратом в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ) увеличение активности АЛТ или активности ACT 3 или 4 степени наблюдалось в 83,2% (89/107) случаев в течение первых 6 месяцев лечения. Как сообщалось, в большинстве случаев увеличение активности АЛТ и ACT наблюдалось без повышения концентрации билирубина. Среди пациентов с увеличением активности АЛТ/АСТ 3 или 4 степени, медиана времени до развития этой реакции составляла 85 дней в группе лечения препаратом в сочетании с любой исследуемой комбинацией. Медиана времени до разрешения этой реакции (до нормализации или менее 2 степени) составляла 22 дня в группе лечения препаратом Рисарг в комбинации с ингибитором ароматазы/фулвестрантом (+/- ГнРГ). Одновременное повышение активности АЛТ или активности ACT более чем в три раза выше ВГН и концентрации общего билирубина более чем в два раза выше ВГН, с нормальной концентрацией щелочной фосфатазы и при отсутствии холестаза наблюдалось у 6 пациентов (1,2%) пациентов (4 пациента в постменопаузе при приеме комбинации препарата Рисарг с ингибиторами ароматазы и 2 пациента в постменопаузе при приеме комбинации Рисарг с фулвестрантом; у всех пациентов происходила нормализация показателей в течение 154 и 532 дней, соответственно, после отмены препарата). При приеме Рисарг в сочетании с ингибиторами ароматазы/фулвестрантом + ГнРГ для женщин в пременопаузе подобных случаев не наблюдалось.

ФТП следует проводить до начала терапии препаратом. Контроль ФТП проводят каждые 2 недели в течение первых 2 циклов, в начале каждого из последующих 4 циклов, и затем в соответствии с клиническими показаниями.

При выраженном повышении активности трансаминаз может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата Рисарг. Рекомендации для пациентов с исходным повышением активности АСТ/АЛТ более 3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2 раз выше ВГН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от ВГН до 3 раз более ВГН) коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими менее 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от ВГН до 3 раз выше ВГН) - если развивается 2 степень (повышение активности ACT и/или АЛТ от 3 до 5 раз выше ВГН), препарат Рисарг следует временно отменить до значений меньше исходной степени, затем применение следует возобновить в той же дозе. Если 2 степень развивается повторно, следует возобновить применение препарата в дозе, сниженной до следующего уровня.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 2 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от 3 до 5 раз выше ВГН) - если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата Рисарг не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от 5 до 20 раз выше ВГН) - применение препарата Рисарг следует временно отменить до значений менее исходной степени, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня. Если 3 степень развивается повторно, то препарат следует отменить.

У пациентов с развитием 4 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT более 20раз выше ВГН) препарат следует отменить.

Для пациентов с сочетанием повышения активности ACT и/или АЛТ вместе с повышением концентрации общего билирубина при отсутствии холестаза, следующие изменения дозы и указания по применению: у пациентов при концентрации общего билирубина более 2 раз выше ВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT более 3 раз выше ВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат Рисарг следует отменить.

Удлинение интервала QT: в исследованиях III фазы обзор данных ЭКГ пациентов с распространенным или метастатическим раком молочной железы, получивших терапию препаратом Рисарг в сочетании с любой исследуемой комбинацией показал, что у 14 пациентов (1,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло более 500мсек, у 59 пациентов (5,6%) отмечалось увеличение интервала QTcF более 60мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

При приеме комбинации препарата с ингибиторами ароматазы/тамоксифеном и ГнРГ у пациентов в пременопаузе наблюдаемое среднее увеличение QTcF от базовой линии было на 10мсек выше в подгруппе плацебо в сочетании с тамоксифеном по сравнению с подгруппой плацебо в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы. Таким образом, тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF более 60мсек от исходного уровня у 6/90 (6,7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16,1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7,3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии препаратом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая:

синдром удлинения интервала QT;

неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

При удлинении на ЭКГ QTcF более 480мсек: лечение препаратом Рисарг следует отменить.

Если интервал QTcF уменьшается до менее 481мсек, следует возобновить применение препарата в той же дозе.

Если интервал QTcF вновь увеличился более 481 мсек, то применение препарата следует прервать до длины QTcF менее 481мсек, затем применение следует возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При длине QTcF более 500мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры: временно прекратить лечение препаратом, если QTcF сократился до менее 481мсек, применение можно возобновить в дозе, уменьшенной до следующего уровня.

При удлинении интервала QTcF более чем на 500мсек или наличии изменений более чем на 60мсек от исходного значения в сочетании с желудочковой тахикардией типа «пируэт» или полиморфной желудочковой аритмией или симптомов/признаков развития аритмии тяжелой степени, препарат Рисарг следует окончательно отменить.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами: препарат оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами. Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения препарата.

3 года