ИМБРУВИКА капс. 140мг 90 шт. сатып алу Алматыда

Известная гиперчувствительность (например, с анафилактическими и анафилактоидными реакциями) на ибрутиниб или вспомогательные компоненты, содержащиеся в лекарственной форме;

беременность и период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не подтверждена);

-тяжелые нарушения функции почек;

тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлд-Пью);

пациенты на диализе;

совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (например, с карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum));

совместное применение с варфарином, другими антагонистами витамина К, рыбьим жиром и препаратами витамина Е.

Действующее вещество: ибрутиниб - 140,0мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 151,4мг; кроскармеллоза натрия - 23,0мг; натрия лаурилсульфат - 14,0мг; магния стеарат - 1,6мг.

Фармакодинамика: ибрутиниб является мощным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ). Ибрутиниб образует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре ГКБ, приводя к стойкому ингибированию ферментативной активности. ТКБ, являющаяся представителем семейства киназ Тес, выступает в качестве важной сигнальной молекулы антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе ряда В-клеточных злокачественных новообразований, включая лимфому из клеток мантийной зоны, диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому, фолликулярную лимфому и В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз. Ключевая роль ГКБ в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. По результатам доклинических исследований ибрутиниб ингибирует пролиферацию и выживаемость злокачественных В-клеток in vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратам in vitro.

Лимфоцитоз: в начале терапии у большинства пациентов (66%) с хроническим лимфоцитарным лейкозом, получавших монотерапию препаратом, наблюдалось обратимое повышение количества лимфоцитов (т.е. на 50% и более от исходного уровня и с абсолютными значениями 5000/мкл и более), часто сопровождавшееся уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у некоторых пациентов (35%) с лимфомой из клеток мантийной зоны, получавших препарат. Наблюдаемый лимфоцитоз является отражением фармакодинамического эффекта, и его не следует расценивать как прогрессирование заболевания при отсутствии других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивается в течение первых месяцев лечения препаратом, и обычно разрешается с медианой 8 и 14 недель у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной лимфомой из клеток мантийной зоны и хроническим лимфоцитарным лейкозом соответственно (значения времени разрешения лимфоцитоза составляли от 0,1 до 104-х недель).

У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (т.е. свыше 400000/мкл).

Лимфоцитоз не наблюдался у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема, получавших препарат.

При применении препарата в составе химиоиммунотерапии лимфоцитоз отмечался редко (у 7% пациентов в группе, принимавшей препарат Имбрувика + бендамустин + ритуксимаб по сравнению с 6% пациентов в группе, принимавшей плацебо + бендамустин + ритуксимаб).

Агрегация тромбоцитов in vitro: в исследовании in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов в образцах из группы субъектов с наличием нарушения функции почек или получающих варфарин и из группы здоровых субъектов. Величина ингибирования индуцированной коллагеном агрегации тромбоцитов в группе субъектов, получающих аспирин, отмечалась реже, так как в такой группе индуцированная коллагеном агрегация тромбоцитов была понижена без участия ибрутиниба. Ибрутиниб не продемонстрировал значимого ингибирования агрегации тромбоцитов, связанной с 4-мя агонистами аденозин фосфата (АДФ), арахидоновой кислотой, ристоцетином и тромбиновым рецептором-активатором пептида 6 (ТРАП-6) в данных группах субъектов и у здоровых субъектов.

Эффекты в отношении интервала QT/QTc и сердечной электрофизиологии: эффекты ибрутиниба в отношении интервала QTc оценивались у 20 здоровых добровольцев. В супратерапевтических дозах (1680мг) ибрутиниб не увеличивал интервал QTc до клинически значимой величины. Наибольшее значение верхней границы двухстороннего 90% доверительного интервала для средней разницы между ибрутинибом и плацебо составило менее 10мс. Также наблюдалось зависимое от концентрации уменьшение интервала QTc (- 5,3мс; 90% доверительный интервал от -9,4мс до -1,1мс при Cmax 719нг/мл после приема супратерапевтической дозы 1680мг), которое не являлось клинически значимым.

Фармакокинетика: ибрутиниб быстро абсорбируется после перорального приема с медианой времени достижения максимальной концентрации (Tmax) 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2,9% (90% доверительный интервал для значений от 2,1% до 3,9%) и это значение удваивалось при приеме с пищей. У пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями отсутствуют значимые отличия фармакокинетики ибрутиниба. Концентрация ибрутиниба в плазме крови пропорционально увеличивается при повышении дозы до 840мг. Равновесное значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов при дозе 560мг составляет 953±705нг/ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение); при дозе 420мг у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом - 732±521нг/ч/мл (680±517нг/ч/мл в подгруппе с рецидивирующим или рефрактерным хроническим лимфоцитарным лейкозом). Прием ибрутиниба натощак приводил к уменьшению его концентрации (AUClast) до уровня 60% от концентрации при приеме за 30 минут до еды, через 30 минут после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Обратимое связывание ибрутиниба с белками плазмы человека in vitro составило 97,3%, при этом в диапазоне концентрации от 50 до 1000нг/мл зависимость от концентрации отсутствовала. Объем распределения (Vd) составлял 683л, а кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss/F) составляет около 10000л.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4/5 цитохрома Р450 с образованием преимущественно дигидродиольного метаболита, ингибирующая активность которого в отношении ТКБ примерно в 15 раз ниже, чем у ибрутиниба. Системная равновесная концентрация дигидродиольного метаболита сопоставима с таковой исходного препарата.

По результатам исследований in vitro участие изофермента CYP2D6 в окислительном метаболизме ибрутиниба составляет менее 2%. Кроме того, по данным исследования баланса масс у человека фармакокинетический профиль у пациентов со слабой и высокой активностью изофермента CYP2D6 (по данным генотипирования) был схож. Таким образом, у пациентов с различными генотипами изофермента CYP2D6 никакие меры предосторожности не требуются.

Клиренс при внутривенном введении составлял 62 и 76л/ч, натощак и после еды соответственно. В связи с сильным эффектом первого прохождения, кажущийся клиренс после приема внутрь составляет 2000 и 1000л/ч, натощак и после еды соответственно.

Период полувыведения ибрутиниба равен 4-6 часам.

После однократного перорального приема [14С]-ибрутиниба (с радиоактивной меткой) у здоровых добровольцев примерно 90% радиоактивных веществ экскретировалось в течение 168 часов, большая часть (80%) выводилась через кишечник, и менее 10% - почками. Неизмененный ибрутиниб составлял около 1% от продуктов экскреции в кале и отсутствовал в моче, оставшуюся часть составляли метаболиты.

Пожилые пациенты (от 65 лет и старше): по результатам популяционного анализа фармакокинетики у пожилых пациентов (от 67 до 81 года) ожидается увеличение концентрации ибрутиниба в плазме крови на 14%. Необходимость коррекции дозы в зависимости от возраста не подтверждена.

Дети (от 18 лет и младше): исследований фармакокинетики препарата у пациентов младше 18 лет не проводилось.

Пол: результаты популяционного анализа фармакокинетики свидетельствуют об отсутствии значимого влияния пола на клиренс ибрутиниба из кровеносного русла.

Пациенты с нарушением функции почек: почечный клиренс ибрутиниба минимален; экскреция метаболитов с мочой составляет менее 10% от дозы. Никаких специальных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек до настоящего времени не проводилось. У больных с нарушением функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина более 30мл/мин) никакой коррекции дозы не требуется. В настоящее время отсутствуют данные по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени или находящимся на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени: ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование у пациентов с нарушением функции печени без злокачественных новообразований, принимавших препарат натощак в дозе 140мг. AUClast ибрутиниба увеличивалась в 2,7; 8,2 и 9,8 раза у пациентов с нарушением функции печени легкой (n=6, класс А по Чайлд-Пью), средней (n=10, класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (n=8, класс С по Чайлд-Пью) степени соответственно. Концентрация свободной фракции ибрутиниба также повышается при увеличении степени нарушения функции печени и составляет 3,0%, 3,8% и 4,8% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно. У здоровых добровольцев свободная фракция составляет 3,3%. Концентрация несвязанного ибрутиниба (AUCunbound, last) увеличивается примерно в 4,1, 9,8 и 13 раз у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно.

Внутрь.

Препарат следует принимать 1 раз в сутки, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время каждый день. Капсулы необходимо глотать целиком, запивая водой. Запрещается открывать, разламывать или разжевывать капсулы. Препарат не допускается запивать грейпфрутовым соком.

Препарат следует продолжать принимать до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациенты с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия

Рекомендуемая доза препарата для терапии пациентов с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой или пациентов с лимфомой маргинальной зоны, которым требуется системная терапия, составляет 560мг (четыре капсулы по 140мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом или пациенты с макроглобулинемией Вальденстрема.

Рекомендуемая доза препарата для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (в качестве монотерапии или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом) и макроглобулинемии Вальденстрема (в монотерапии или в комбинации с ритуксимабом) составляет 420мг (три капсулы по 140мг) 1 раз в сутки до прогрессирования заболевания или до тех пор, пока пациент не сможет больше переносить терапию.

Дополнительная информация о бендамустине и ритуксимабе может быть найдена в соответствующих инструкциях по применению.

Коррекция дозы: в случае совместного применения с умеренными или мощными ингибиторами изофермента CYP3A требуется коррекция дозы, поскольку концентрация ибрутиниба может увеличиваться. Если у пациента необходимо совместное применение ибрутиниба и мощного ингибитора изофермента CYP3A (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол), и возможная польза перевешивает вероятный риск, то следует уменьшить дозу препарата до 140мг или временно приостановить лечение (на срок не более 7 дней). В случае необходимости совместного применения ибрутиниба и умеренного ингибитора изофермента CYP3A (например, вориконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, комбинация дарунавир/ритонавир, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир, иматиниб, верапамил) следует уменьшить дозу препарата до 140мг на время совместного применения с умеренным ингибитором изофермента CYP3A.

В случае развития или усиления негематологической токсичности 3 степени и выше, нейтропении 3 степени и выше с инфекцией или лихорадкой или гематологической токсичности 4 степени терапию препаратом следует приостановить.

После того, как клинические проявления токсичности уменьшатся до степени 1 или до исходного значения (то есть будет достигнуто восстановление исходного значения), допускается возобновление приема препарата в первоначальной дозе. В случае повторного развития явлений токсичности необходимо снизить дозу на одну капсулу (на 140мг в сутки). При необходимости может быть рассмотрено второе снижение дозы еще на 140мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат. Рекомендуемые коррекции дозы для данных проявлений токсичности описаны далее.

Рекомендации по коррекции дозы препарата Имбрувика.

Первый эпизод токсичности: после восстановления исходного значения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны - возобновить терапию в дозе 560мг в сутки; после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема - возобновить терапию в дозе 420мг в сутки.

Второй эпизод токсичности: после восстановления исходного значения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны - возобновить терапию в дозе 420мг в сутки; после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема - возобновить терапию в дозе 280мг в сутки.

Третий эпизод токсичности: после восстановления исходного значения у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или с лимфомой маргинальной зоны - возобновить терапию в дозе 280мг в сутки; после восстановления исходного значения у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема - возобновить терапию в дозе 140мг в сутки.

Четвертый эпизод токсичности: отменить препарат Имбрувика.

Пропуск дозы: если очередная доза препарата не будет принята в запланированное время, допускается ее прием как можно скорее в тот же день с возвращением к обычному расписанию приема препарата со следующего дня. Не допускается прием дополнительных капсул для восполнения пропущенных доз.

Дети (от 18 лет и младше): безопасность и эффективность препарата Имбрувика у детей не оценивалась.

Пациенты с нарушением функции почек: ибрутиниб характеризуется минимальным почечным клиренсом. Отдельных клинических исследований у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Однако в клинических исследованиях препарата участвовали пациенты с нарушением функции почек легкой и средней степени. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени (клиренс креатинина более 30мл/мин) коррекция дозы не требуется. Необходимо обеспечивать адекватный уровень гидратации, а также на регулярной основе измерять концентрацию креатинина в сыворотке крови. Сведения по пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени, а также по пациентам, находящимся на диализе, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени: ибрутиниб метаболизируется в печени. По данным клинического исследования, у пациентов с нарушением функции печени показано повышение концентрации ибрутиниба в крови. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 280мг в сутки (две капсулы). Для пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по Чайлд-Пью) рекомендованная доза составляет 140мг в сутки (одна капсула). Необходимо тщательно наблюдать пациентов на предмет появления признаков токсичности, и, в случае необходимости, проводить коррекцию дозы. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью).

Данные о побочных эффектах основаны на данных, полученных в ходе клинических исследований и в пострегистрационный период.

Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами (более 20%) являются: диарея, нейтропения, кровотечения (например, кровоподтеки), скелетно-мышечная боль, рвота, сыпь и лихорадка. Наиболее часто наблюдавшимися побочными эффектами степени 3 и 4 (более 5%) являются: нейтропения, пневмония, тромбоцитопения и фебрильная нейтропения.

Побочные действия, связанные с терапией, проводимой у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями и побочные действия, отмеченные в пострегистрационный период, приведены далее в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (более 1/10 случаев), часто (более 1/100, но менее 1/10 случаев), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100 случаев) и частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных). В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии: очень часто - пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, инфекции кожи; часто - сепсис, инфекции мочевыводящих путей; нечасто - реактивация гепатита В.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): часто - немеланомный рак кожи базальноклеточная карцинома плоскоклеточная карцинома.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения; часто - фебрильная нейтропения, лейкоцитоз, лимфоцитоз; нечасто - лейкостаз.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - интерстициальные заболевания легких.

Нарушения со стороны метаболизма и питания: часто - синдром лизиса опухоли, гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - нечеткость изображения.

Нарушения со стороны сердца: часто - фибрилляция предсердий, желудочковая тахиаритмия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - кровотечения, кровоподтеки; часто - субдуральная гематома, носовое кровотечение, петехии, артериальная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, стоматит, тошнота, запор.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - печеночная недостаточность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто - сыпь; часто - крапивница, эритема, онихоклазия; нечасто - ангионевротический отёк; частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечные спазмы, скелетно-мышечная боль.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень часто - лихорадка, периферические отеки.

Прекращение терапии и снижение дозы вследствие возникновения побочных действий: среди пациентов, получавших терапию препаратом в связи с В-клеточными злокачественными опухолями, около 5% прекращали терапию вследствие возникновения побочных действий. Такие побочные действия включали пневмонию, фибрилляцию предсердий и кровотечения.

Побочные действия, приводившие к снижению дозы, отмечались примерно у 5% пациентов.

Пожилые пациенты: среди пациентов, получавших терапию препаратом, 62% были в возрасте 65 лет и старше. В этой группе пациентов чаще отмечалась пневмония степени 3 и выше (13% пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с 7% более молодых пациентов).

Данные о передозировке препаратом ограничены. В исследовании I фазы, в котором пациенты получали данный препарат в дозе до 12,5мг/кг/сутки (1400мг), максимальная переносимая доза не была достигнута. Специфичный антидот для препарата отсутствует. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациентов, принявших дозу выше рекомендуемой, а также проведение надлежащей поддерживающей терапии.

В метаболизме ибрутиниба участвует преимущественно изофермент CYP3A4. Препараты, способные повышать концентрацию ибрутиниба в плазме: следует избегать совместного применения препарата и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, поскольку умеренные и мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 способны повышать концентрацию ибрутиниба.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: в результате совместного применения кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) с ибрутинибом у 18 здоровых добровольцев было отмечено увеличение концентрации ибрутиниба (Стах и AUC0-last) в 29 и 24 раза соответственно. В исследовании взаимодействия между лекарственными препаратами у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с вориконазолом увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 6,7 и 5,7 раза соответственно. В клинических исследованиях максимальная наблюдавшаяся концентрация ибрутиниба (AUC) у 37 пациентов, получавших легкие и/или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, была максимум в 2 раза выше соответствующей концентрации у 76 больных, которые не получали сопутствующую терапию ингибиторами изофермента CYP3A4. По результатам рассмотрения данных по клинической безопасности у 66 пациентов, получавших умеренные (n=47) или мощные (n=19) ингибиторы изофермента CYP3A4 не было выявлено значимого увеличения токсичности. Вориконазол и позаконазол могут применяться совместно с препаратом при соблюдении рекомендаций по дозированию, указанных далее. Необходимо избегать совместного применения ибрутиниба со всеми остальными мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, кларитромицин, телитромицин, итраконазол, нефазодон и кобицистат), а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо следовать рекомендациям по коррекции дозы, указанным далее.

Умеренные и слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: у пациентов с В-клеточными злокачественными опухолями совместное применение с ингибитором изофермента CYP3A4 эритромицином увеличивало Cmax и AUC ибрутиниба в 3,4 и 3,0 раза соответственно. Если показан прием умеренного ингибитора изофермента CYP3A4 (например, флуконазол, эритромицин, ампренавир, апрепитант, атазанавир, ципрофлоксацин, кризотиниб, дилтиазем, фосампренавир, иматиниб, верапамил, амиодарон, дронедарон) следует уменьшить дозу препарата, согласно рекомендациям по коррекции дозы, указанным далее.

Не требуется коррекции дозы при совместном применении ибрутиниба со слабым ингибитором изофермента CYP3A4. Следует обеспечить тщательное наблюдение за проявлениями токсичности у пациентов, и в случае необходимости проводить коррекцию дозы согласно инструкции. Во время терапии препаратом следует избегать употребления в пищу грейпфрутов и померанцев, поскольку эти фрукты содержат умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4.

Рекомендации по коррекции дозы.

Пациенты с В-клеточными злокачественными опухолями.

Имбрувика + слабые ингибиторы изофермента CYP3A4: рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4 составит 420мг или 560мг 1 раз в сутки, согласно показанию к применению. Коррекция дозы не требуется.

Имбрувика + умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4: рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4 составит 280 мг 1 раз в сутки.

Имбрувика + Вориконазол, Позаконазол в дозе не более 200мг суспензии 2 раза в сутки: рекомендуемая доза препарата Имбрувика на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4 составит 140 мг 1 раз в сутки.

Имбрувика + другие мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, Позаконазол в более высоких дозах: необходимо избегать совместного применения, а также рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов с меньшим потенциалом ингибирования изофермента CYP3A4. При необходимости краткосрочного приема (например, в качестве терапии инфекции в течение не более 7-ми дней) следует приостановить прием препарата Имбрувика. Если потенциальная польза от применения перевешивает возможный риск и необходим длительный (более 7-ми дней) прием мощного ингибитора изофермента CYP3A4, то необходимо уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140мг 1 раз в сутки на всем протяжении приема ингибитора изофермента CYP3A4.

После отмены приема ингибитора изофермента CYP3A4 терапию препаратом Имбрувика продолжают в первоначальной дозе.

Препараты, способные уменьшать концентрацию ибрутиниба в плазме В результате совместного применения препарата Имбрувика с мощными индукторами изофермента CYP3A4 снижение концентрации ибрутиниба в плазме может составлять до 90%. Следует избегать совместного применения ибрутиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепином, рифампином, фенитоином и препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Следует рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов с меньшей индуцирующей активностью в отношении изофермента CYP3A4.

Препараты, концентрация которых в плазме может меняться под действием ибрутиниба: по результатам исследований in vitro ибрутиниб является слабым обратимым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4/5, и не показывает зависимого от времени ингибирования CYP450. Дигидродиольный метаболит ибрутиниба является слабым ингибитором изоферментов CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Как ибрутиниб, так и его дигидродиольный метаболит в условиях in vitro обладали не более, чем слабым индуцирующим эффектом в отношении активности изоферментов CYP450. Таким образом, клинически значимое взаимодействие препарата с другими лекарственными препаратами, в метаболизме которых могут участвовать изоферменты CYP450, маловероятно.

По результатам исследований in vitro ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина или других основных транспортеров, за исключением ОСТ2. Дигидродиольный метаболит и другие метаболиты являются субстратами Р-гликопротеина. Ибрутиниб является слабым ингибитором Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Системное взаимодействие ибрутиниба с препаратами, являющимися субстратами Р-гликопротеина, не предполагается. Тем не менее, нельзя исключить возможность ингибирования ибрутинибом кишечной формы Р-гликопротеина и BCRP после приема препарата в терапевтических дозах. В настоящее время отсутствуют клинические данные. С целью уменьшения возможности взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, субстраты Р-гликопротеина или BCRP с узким терапевтическим индексом (например, дигоксин или метотрексат) должны приниматься с интервалом не менее 6 часов до или после приема препарата. Ибрутиниб также может системно ингибировать BCRP и повышать концентрацию препаратов, которые подвергаются BCRP-опосредованному печеночному эффлюксу (например, розувастатин).

Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте, при температуре не выше 25°С.

Препарат должен применяться с осторожностью у пациентов, которым требуется назначение антикоагулянтов (кроме варфарина и других антагонистов витамина К, совместный приём с которыми должен быть исключен) или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов.

Препарат должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A.

Беременность: к настоящему моменту нет контролируемых исследований препарата у беременных женщин. По результатам исследований у животных, препарат способен причинить вред плоду в случае применения у беременных женщин.

Препарат не следует использовать во время беременности. Способные к деторождению женщины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема препарата. Женщинам, использующим гормональный метод контрацепции, необходимо начать дополнительно применять барьерный метод контрацепции. Необходимо избегать наступления беременности во время терапии препаратом, а также в течение 1 месяца после окончания терапии. Если данный препарат применяется во время беременности, или у пациентки наступила беременность во время терапии, ее необходимо предупредить о возможном вреде для плода. Период времени после завершения терапии препаратом, после прохождения которого женщина может забеременеть без какого- либо вреда для плода, в настоящее время неизвестен.

Мужчинам необходимо избегать зачатия ребенка и донорства спермы во время терапии препаратом и в течение 3 месяцев после ее завершения.

Эффекты ибрутиниба на развитие эмбриона и плода изучались у беременных крыс, получавших данный препарат перорально в дозах 10, 40 и 80мг/кг/сутки. Применение ибрутиниба в дозе 80мг/кг/сутки (примерно в 14 раз выше AUC ибрутиниба и в 9,5 раз выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с соответствующими значениями у пациентов, получающих препарат в дозе 560мг в сутки) сопровождалось увеличением числа пост-имплантационных потерь плода и увеличением количества патологий развития внутренних органов (сердца и крупных сосудов). Ибрутиниб в дозе от 40мг/кг/сутки и выше (примерно в более 5,6 раз выше AUC ибрутиниба и примерно в 4 раза выше AUC дигидродиольного метаболита по сравнению с пациентами, получающими лечение в дозе 560мг в сутки) вызывал снижение массы плода.

Ибрутиниб также применялся перорально у беременных кроликов в течение периода органогенеза в дозах 5, 15 и 45мг/кг/сутки. При применении в дозах 15мг/кг/сутки и выше ибрутиниб вызывал пороки развития скелета (сращение сегментов грудины), а при применении в дозе 45мг/кг/сутки ибрутиниб увеличивал частоту возникновения пост-имплантационной гибели плода. Ибрутиниб вызывал пороки развития плода у кроликов при применении в дозе 15мг/кг/сутки (при этом концентрация ибрутиниба в крови примерно в 2 раза выше таковой у пациентов с мантийноклеточной лимфомой или лимфомой маргинальной зоны, принимающих ибрутиниб в дозе 560мг в сутки, и примерно в 2,8 раз выше концентрации ибрутиниба в крови у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом или с макроглобулинемией Вальденстрема, принимающих ибрутиниб в дозе 420мг в сутки).

Период грудного вскармливания: в настоящее время неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком у человека, и вследствие возможности возникновения серьезных нежелательных реакций у находящихся на грудном вскармливании младенцев, следует прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом.

Геморрагические осложнения: имеются сообщения о геморрагических осложнениях у пациентов, получавших препарат, с тромбоцитопенией и без нее. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, например, кровотечения при ушибах, носовые кровотечения и петехии, так и значимые геморрагические осложнения (некоторые из них являлись фатальными), включая желудочно-кишечное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и гематурию.

Из исследований II и III фазы препарата исключались пациенты, которым требовалась терапия варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин и другие антагонисты витамина К не следует применять в сочетании с препаратом. Необходимо избегать употребления таких пищевых добавок, как рыбий жир и препараты витамина Е.

В исследовании функции тромбоцитов in vitro ибрутиниб ингибировал индуцированную коллагеном агрегацию тромбоцитов. При применении препарата у пациентов, которым требуется назначение других антикоагулянтов или препаратов, ингибирующих функцию тромбоцитов, может увеличиваться риск возникновения кровотечений.

Терапию препаратом следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

В исследования не включались пациенты с врожденным геморрагическим диатезом.

Лейкостаз: у пациентов, принимавших препарат, отмечены единичные случаи лейкостаза. Высокое число циркулирующих лимфоцитов (более 400000/мкл) может повышать риск возникновения лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временной приостановки терапии препаратом. Необходимо вести тщательно наблюдение за состоянием пациентов. По показаниям следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и/или циторедукцию.

Инфекции: у пациентов, принимавших препарат, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций потребовали госпитализации или привели к смерти. Необходимо рассмотреть проведение профилактики инфекций в соответствии со стандартами терапии у пациентов с повышенным риском возникновения оппортунистических инфекций. У пациентов, получавших терапию препаратом Имбрувика, отмечались случаи возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В неизвестного происхождения. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления признаков и симптомов инфекций (лихорадка, озноб, слабость, спутанность сознания, рвота и желтуха), а также проводить надлежащую терапию по показаниям.

Цитопении: у пациентов, принимавших препарат, отмечались случаи возникновения цитопений (нейтропения, тромбоцитопения и анемия). Необходимо ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевании легких (ИЗЛ): случаи ИЗЛ отмечались у пациентов, принимавших препарат. Необходимо проводить наблюдение на предмет появления у пациентов легочных симптомов, характерных для ИЗЛ. При развитии таких симптомов необходимо приостановить терапию препаратом и провести соответствующую терапию ИЗЛ. В случае персистирования симптомов ИЗЛ необходимо оценить пользу и риски терапии препаратом и следовать указаниями по коррекции его дозы.

Сердечные аритмии: фибрилляция и трепетание предсердий, а также случаи желудочковых тахиаритмий (некоторые из них являлись фатальными) отмечались у пациентов, принимавших препарат, в особенности у пациентов с острыми инфекциями, с наличием факторов риска возникновения кардиологических явлений, с артериальной гипертензией и с сердечными аритмиями в анамнезе. Необходимо проводить периодическое наблюдение за пациентами на предмет наличия сердечных аритмий. Необходимо проводить оценку состояния здоровья пациентов (в том числе ЭКГ по показаниям), у которых появляются аритмические симптомы (например, ощущение сердцебиения, предобморочное головокружение, обмороки, дискомфорт в области груди или впервые появившаяся одышка). В случае продолжающейся сердечной аритмии необходимо оценить соотношение польза/риск терапии препаратом, и при необходимости провести коррекцию дозы.

Эффекты в отношении интервала QT: в ходе клинических исследований препарат вызывал незначительное укорочение интервала QTcF (в среднем на 7,5 мсек). Механизм, лежащий в основе этого явления, и его значимость для безопасности препарата неизвестны. При рассмотрении возможности назначения ибрутиниба пациентам с риском более выраженного укорочения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие в семейном анамнезе этого синдрома) необходимо руководствоваться результатами клинической оценки состояния здоровья пациентов.

Синдром лизиса опухоли: синдром лизиса опухоли отмечался во время терапии препаратом. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли присутствует у пациентов, имевших большую опухолевую нагрузку до начала терапии. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов и предпринимать соответствующие меры предосторожности.

Немеланомные злокачественные новообразования кожи: у пациентов, получавших терапию препаратом, отмечались немеланомные злокачественные новообразования кожи. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения немеланомных злокачественных новообразований кожи.

У пациентов, принимающих препарат, отмечались усталость, головокружение и астения. Это должно приниматься во внимание при оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами.

2 года