БОЗУЛИФ таб п/об 500мг 28 шт. сатып алу Алматыда

Гиперчувствительность к бозутинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. Следует избегать одновременного применения с мощными или умеренными ингибиторами или индукторами изофермента СYРЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Беременность, период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности). С осторожностью. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами или индукторами изофермента СYРЗА, субстратами Р-гликопротеина (Р-gр), ингибиторами протонной помпы (ИПП). Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QТс, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QТ (например, антиаритмическис препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), а также у пациентов с нарушением функции желудочно-кишечного тракта (недавние состояния или острые). Применение при беременности и в период грудного вскармливания. Беременность. Не рекомендуется применение бозутиниба в период беременности, а также у женщин с репродуктивным потенциалом, не использующих контрацептивы. Женщинам способным к деторождению, следует использовать эффективные методы контрацептии во время лечения бозутинибом и в течение не менее 1 месяца после приема последней дозы препарата. Кроме того, пациентка должна быть проинформирована о том, что рвота или диарея могут снизить эффективность оральных контрацептивов путем предотвращения полного всасывания. Опыт применения бозутиниба в период беременности ограничен. Адекватных и хорошо контролируемых исследований бозутиниба в этот период не проводилось. При применении бозутиниба в период беременности либо наступлении беременности на фоне терапии бозутинибом необходимо проинформировать пациентку о потенциальном риске препарата для плода. Лактация. Женщины, получающие бозутиниб, не должны кормить грудью и давать грудное молоко детям. Поскольку многие лекарственные средства экскретируются в грудное молоко, нельзя исключить потенциальный риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Фертильность. Согласно результатам доклинических исследований, бозутиниб способен нарушать репродуктивную функцию и фертильность у человека.

Действующее вещество: Бозутиниб - 500 мг (в виде бозутиниба моногидрата 516,98 мг). Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (101, 102) - 139,17 мг; кроскармеллоза натрия - 28,99 мг; полоксамер - 21,74мг; повидон К-25 - 14,49 мг; магния стеарат - 3,63мг.

Фармакодинамика. Бозутиниб принадлежит к классу ингибиторов киназ. Бозутиниб ингибирует патологическую киназу ВСR-АВL, обуславливающую развитие хронического миелолейкоза (ХМЛ). Было показано, что бозутиниб связывается е киназным доменом Всr-Аbl. Бозутиниб также является ингибитором киназ семейства Src, в том числе Src, Lyn и Hcк. Кроме того, бозутиниб обладает минимальной ингибирующей активностью в отношении рецепторов тромбоцитарного фактора роста (РDGF) и c-Кit. В исследованиях in vitro бозутиниб ингибировал пролиферацию и выживаемость установившихся клеточных линий ХМЛ, Рh+ острого лимфобластного лейкоза и выделенных у пациентов первичных примитивных клеток ХМЛ. Кроме того, бозутиниб ингибировал 16 из 18 резистентных к иматинибу форм ВСR-АВL, экспрессировавшихся в миелоидных клеточных линиях мышей. На фоне терапии бозутинибом отмечалось уменьшение размеров опухоли при ХМЛ у «голых» мышей, а также ингибирование роста миелоидных опухолей у мышей, экспрессирующих резистентные к иматинибу формы ВСR-АВL. Бозутиниб также ингибирует рецепторы тирозинкиназ с-Fms, ЕрhА и В, киназы семейства Тrк, киназы семейства АхI, киназы семейства Тес, ряд представителей семейства ЕгbВ, нерецепторную тирозинкиназу Сsк, серин/треонин киназу семейства Ste20 и две киназы, связанные с кальмодулином. Фармакокинетика. Всасывание. После однократного приема бозутиниба в дозе 500 мг, во время приема пищи абсолютная биодоступность составляла 34 %. Всасывание препарата было относительно медленным; медиана времени до достижения максимальной концентрации (tтах) составляла 6 ч. Средние значения максимальной концентрации в плазме крови (Сmах) и площади под кривой «концентрация-время» (АUС) составили 112 нг/мл и 2740 нг*ч/мл. Повышение значений АUС и Сmах бозутиниба в диапазоне доз от 200 мг до 800 мг носило дозопропорциональный характер. Пища повышала значения Сmах бозутиниба в 1,8 раза и АUС бозутиниба в 1,7 раза по сравнению с его приемом натощак. После 15 дней ежедневного приема таблеток бозутиниба в дозе 500 мг во время приема пищи у пациентов с ХМЛ средние значения Сmах составляли 200 нг/мл, а средние значения АUС - 3650 нг*ч/мл. Растворимость бозутиниба в воде in vitro зависит от рH. Лансопразол приводил к снижению воздействия бозутиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Распределение. После однократного приема бозутиниба в дозе 120 мг внутривенно средний объем распределения препарата составлял 2441 л, что свидетельствует об интенсивном распределении бозутиниба в экстравазальные ткани. Бозутиниб в значительной степени связывался с белками плазмы крови человека in vitro (на 94 %); данный показатель нс зависел от концентрации препарата. Метаболизм. В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что бозутиниб (исходное вещество) у человека преимущественно подвергается метаболизму в печени. После однократного и многократного приема бозутиниба в дозах 400 мг или 500 мг у человека основными циркулирующими в кровотоке метаболитами являлись оксидехлорированный (М2) и N-деметилированный (М5) бозутиниб; в меньших количествах присутствовал бозутиниба N-оксид (М6). Системное воздействие N-деметилированного метаболита составило 25 % от исходного вещества, оксидехлорированного метаболита - 19 % от исходного вещества. На долю всех трех метаболитов приходилось

Рекомендуется принимать бозутиниб внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Прописанную дозу препарата необходимо принимать каждый день в одно и тоже время. Терапию бозутинибом следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимости к терапии. В случае пропуска дозы более чем на 12 часов не следует принимать дополнительную дозу препарата; необходимо принять обычную назначенную дозу на следующий день. Впервые диагностированный ХМЛ Рh+ в хронической фазе: Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. ХМЛ Рh+ в хронической фазе, фазе акселерации или бластном кризе при непереносимости или неэффективности предыдущей терапии: Рекомендуемая доза бозутиниба составляет 500 мг внутрь, 1 раз в сутки, во время приема пищи. Повышение дозы. Доза бозутиниба может быть повышена на 100 мг в сутки до максимума 600 мг 1 раз в сутки у пациентов, у которых в течении терапии не достигнуты полные гематологические, цитогенетические или молекулярные ответы, а также у которых не отмечаются тяжелые (> 3 степени) нежелательные реакции при рекомендуемой начальной дозе. Изменение дозы при развитии нежелательных реакций. Негематологические нежелательные реакции. Повышение активности печеночных аминотрансфераз: при повышении активности печеночных аминотрансфераз более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы (ВГН) необходимо временно прекратить прием бозутиниба до снижения показателя до 7 раз относительно исходного уровня до начала терапии) необходимо временно прекратить терапию бозутинибом; после разрешения нежелательного явления до уровня, соответствующего

Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации: очень частые >10%; частые >1 % и 0,1 % и 0,01 % и

Опыт лечения передозировки бозутиниба в клинических исследованиях ограничен отдельными случаями. Сообщений о развитии серьезных нежелательных явлений, ассоциированных с передозировкой, не поступало. При передозировке бозутиниба необходимо наблюдение пациента и проведение соответствующей поддерживающей терапии.

Влияние других лекарственных препаратов на бозутиниб. Ингибиторы изофермента СYРЗA. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными ингибиторами изофермента СYРЗА (например, ритонавиром, индинавиром, боцепревиром, нелфинавиром, саквинавиром, тслапревиром, кетоконазолом, лопинавиром/ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом, тролсандомицином, кларитромицином, телитромицином, мибефрадилом, нефазодоном, кониваптаном) или умеренными (например, флуконазолом, дарунавиром/ритонавиром, эритромицином, дилтиаземом, атазанавиром, апрспитантом, ампренавиром, иматинибом, верапамилом, продуктами, содержащими грейпфрут, ципрофлоксацином, кризотинибом, фосампрснавиром), поскольку это может приводить к повышению концентрации бозутиниба в плазме крови. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми ингибиторами изофермента СYРЗА. Также рекомендуется подбор альтернативных вариантов сопутствующей терапии, характеризующихся отсутствием ингибирующего влияния или минимальным ингибирующим влиянием на ферменты. При необходимости одновременного применения бозутиниба с мощными или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА следует рассмотреть вопрос о снижении дозы бозутиниба. При совместном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента СYРЗА) пятикратно, в дозе 400 мг в сутки, с бозутинибом в дозе 100 мг однократно, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 5,2 раза, и АUС бозутиниба - в 8,6 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба натощак в монотерапии. При совместном применении апрепитанта (умеренного ингибитора изофермента СYРЗА) однократно в дозе 125 мг с бозутинибом в дозе 500 мг однократно, отмечалось повышение значений Сmах бозутиниба в 1,5 раза, и АUС бозутиниба- в 2 раза по сравнению с соответствующими показателями при приеме бозутиниба вместе с приемом пищи в монотерапии. Индукторы изофермента СYРЗА. Следует избегать одновременного применения бозутиниба с мощными индукторами изофермента СYРЗА (например, рифампицином, фенитоином, карбамазепином, препаратами гравы зверобоя продырявленного) или умеренными индукторами изофермента СYРЗА (например, бозентаном, нафциллином эфавирензом, модафинилом, этравирином). Ввиду резкого снижения значений экспозиции бозутиниба, зарегистрированного при его одновременном приеме с рифампицином, повышение дозы бозутиниба при сопутствующем применении с мощными или умеренными индукторами изофермента СYРЗА, вероятно, не позволит в достаточной степени компенсировать снижение значений экспозиции. Следует с осторожностью применять бозутиниб одновременно со слабыми индукторами изофермента СYРЗА. При однократном приеме бозутиниба в дозе 500 мг одновременно с шестикратным приемом рифамницина в суточной дозе 600 мг отмечалось снижение значений Сmах и АUС бозутиниба в плазме крови на 14 % и 6 %, соответственно, но сравнению с аналогичными значениями при приеме бозутиниба в дозе 500 мг в монотерапии, после приема пищи. Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Бозутиниб следует применять с осторожностью при сопутствующем применении ИПП. В качестве альтернативы ИПП следует рассмотреть антациды короткого действия, однако во всех случаях, когда это возможно, необходимо принимать бозутиниб и антациды в разное время (т. е. принимать бозутиниб утром, а антациды - вечером). При однократном приеме бозутиниба внутрь в дозе 400 мг одновременно с многократным приемом лансопразола внутрь в дозе 60 мг (оба препарата принимались натощак) отмечалось снижение значений Сmах и АUС бозутиниба относительно значений, наблюдавшихся при монотерапии бозутинибом в дозе 400 мг, до 54 % и 74 %, соответственно. Влияние бозутиниба на другие препараты. При одновременном применении бозутиниба однократно в дозе 500 мг и дабигатрана этаксилата мезилата однократно в дозе 150 мг (субстрата Р-gр), не отмечалось повышения значений Сmах и АUС дабигатрана в плазме крови по сравнению с монотерапией дабигатраном этаксилатом мезилатом после приема пищи. Клинические исследования показывают, что бозутиниб не является ингибитором Р-gр. В исследовании in vitro было показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное индукцией метаболизма субстратов изоферментов СYР1А2, СYР2В6, СYР2С9, СYР2С19 и СYРЗА4 бозутинибом, является маловероятным. В исследовании in vitro было также показано, что клиническое лекарственное взаимодействие, обусловленное ингибированием метаболизма субстратов изоферментов СYР1А2, СYР2А6, СYР2С8, СYР2С9, СYР2С19, СYР2D6 или СYРЗА4/5 бозутинибом, маловероятно. В исследованиях in vitro было показано, что бозутиниб в клинически релевантных концентрациях имеет слабый потенциал ингибирования белка резистентности к раку молочной железы (ВСRР, системно), полипептида транспортировки органических анионов (ОАТР)1В1, ОАТР1ВЗ, транспортера органических анионов (ОАТ)1, ОАТЗ, транспортера органических катионов (ОСТ)1 и ОСТ2, но может иметь потенциал ингибировать ВСRР в желудочно-кишечном тракте и ОСТ1. Антиаритмические препараты и другие средства, удлиняющие интервал QТ. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов, у которых имеется или возможно удлинение интервала QТ, включая пациентов, которые получают атиаритмические препараты, такие как амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол или другие лекарственные средства, которые могут приводить к удлинению интервала QТ (например, хлорохии, галофантрин, кларитромицин, домперидон, галоперидол, метадон и моксифлоксацин).

Хранить в недоступном для детей месте, при температуре не выше 25 °С.

Нарушение функции печени. На фоне терапии бозутинибом может развиваться повышение активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в сыворотке крови. Среди пациентов, у которых отмечалось повышение активности аминотрансфераз любой степени, более чем у 80 % больных первый эпизод данной нежелательной реакции отмечался в течение первых 3 месяцев терапии. Одновременное повышение активности АЛТ или АСТ до уровня более чем в 3 раза относительно ВГН и повышение концентрации общего билирубина более чем в 2 раза относительно ВГН без сопутствующего повышения активности щелочной фосфатазы менее чем в 2 раза относительно ВГН наблюдалось у менее чем 0,1 % пациентов при отсутствии альтернативных причин (см. разделы «Способ применения и дозы», подраздел «Изменение дозы при негематологических нежелательных реакциях» и «Побочное действие»). Этот результат был получен в исследовании рака молочной железы при комбинировании бозутиниба с летрозолом. У пациентов, получающих бозутиниб, в течение первых 3 месяцев терапии, а также при наличии соответствующих клинических показаний, необходим ежемесячный мониторинг функции печени. При повышении активности аминотрансфераз возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Диарея/рвота. На фоне терапии бозутинибом возможно развитие диареи, тошноты, рвоты и болей в области живота. При данных нежелательных реакциях проводится стандартная терапия, в том числе противодиарейными, противорвотными лекарственными средствами, и/или инфузионная терапия. Дополнительно к этому также возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Противорвотный препарат домперидон может приводить к увеличению интервала QТ и индуцировать аритмию желудочковую тахисистолическую типа «пируэт» (torsade de pointes). В связи с этим следует избегать одновременного применения бозутиниба и домперидона. Его возможно применять только в случае, если другие препараты не эффективны. В этой ситуации следует оценить соотношение польза-риск для пациента, а также следует проводить мониторинг ЭКГ на предмет удлинения интервала QТ. Миелосупрессия. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием миелосупрессии (анемии, нейтропении и тромбоцитопении). Пациентам с ХМЛ Рh+, получавшим ранее противоопухолевую терапию, на фоне приема бозутиниба необходимо выполнение развернутого анализа крови 1 раз в неделю в течение первого месяца терапии и далее 1 раз в месяц (или при наличии соответствующих клинических показаний). При развитии миелосупрессии возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Задержка жидкости. Терапия бозутинибом может быть связана с развитием задержки жидкости, в том числе перикардиального, плеврального выпотов, отека легких и/или периферических отеков. Необходимо проведение соответствующего мониторинга пациентов и, при необходимости, проведение стандартной терапии. Дополнительно к этому, при данных нежелательных явлениях возможны временное прекращение терапии бозутинибом, снижение его дозы и/или полная отмена препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Повышение липазы плазмы крови. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случае если повышение липазы плазмы крови наблюдается в сочетании с клиническими симптомами, следует прекратить прием бозутиниба и провести диагностический поиск с целью исключения панкреатита. Инфекции. Применение бозутиниба может предрасполагать к развитию бактериальных, грибковых, вирусных инфекций или протозойных инфекций. Проаритмический потенциал. Отмечались случаи удлинения интервала QТс, зарегистрированные на ЭКГ, без признаков аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении бозутиниба у пациентов с аритмиями в анамнезе или с факторами, предрасполагающими к удлинению интервала QТс, с неконтролируемыми или тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически выраженную брадикардию и у пациентов, принимающих лекарственные средства, которые могут вызвать удлинение интервала QТ (например, антиаритмические препараты и другие вещества, которые могут вызвать удлинение интервала QТ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»)). Гипокалиемия и гипомагниемия могут усугублять этот эффект. Рекомендуется провести исследование ЭКГ перед началом терапии, а также периодически во время терапии на предмет удлинения интервала QТс. Гипокалиемию и гипомагниемию необходимо скорректировать до начала терапии, а во время терапии следует периодически проводить контроль концентрации калия и магния в плазме крови. Бозутиниб не удлиняет интервал QТ при его приеме в рекомендуемой дозе (500 мг в сутки, во время приема пищи) и в условиях, приводящих к созданию супратерапевтических концентраций препарата в плазме крови. Случаев удлинения интервала QТ > 450 мс или повышения данного показателя относительно исходного уровня на >30 мс у пациентов, принимающих бозутиниб или бозутиниб одновременно с кетоконазолом, не регистрировалось. Ингибиторы изофермента цитохром Р-450 (СYР)ЗА. При одновременном приеме с ингибиторами изофермента СYРЗА возможно повышение значений экспозиции бозутинибу. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными ингибиторами изофермента СYРЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Индукторы изофермента СYР ЗА. При одновременном приеме с индукторами изофермента СYРЗА возможно снижение значений экспозиции бозутиниба. Следует избегать применения бозутиниба одновременно с мощными или умеренными индукторами изофермента СYРЗА (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции печени от легкой до тяжелой степени (при исходном обследовании), рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Нарушение функции почек. У пациентов, получающих терапию бозутинибом, отмечали постепенное снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации. Следует проводить мониторинг функции ночек у пациентов, получающих терапию бозутинибом, в начале терапии и периодически в течение терапии. Особое внимание необходимо уделять пациентам, у которых уже скомпрометирована функция почек или имеются факторы риска нарушения работы почек. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени отмечалось повышение значений экспозиции бозутиниба. У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (при исходном обследовании) рекомендуется применение бозутиниба в меньшей начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Реактивация вируса гепатита В. Имеются сообщения о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов, которые являются носителями вируса и получают терапию другими ингибиторами тирозинкиназы кластерного региона точечного разрыва Абельсона (breakpoint cluster region-Abelson[ВСR-АВL]). В некоторых случаях отмечалось развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к необходимости трансплантации печени или летальному исходу. Следует рассмотреть возможность проведения тестирования на наличие вируса гепатита В (НВV) у пациентов, которым планируется проведение терапии бозутинибом. Для пациентов с положительным результатом тестирования на вирус гепатита В (включая пациентов с заболеванием в активной стадии) и для пациентов, у которых наблюдаются положительные результаты тестирования на инфекцию НВV в период терапии необходимо получить консультацию врача, специализирующегося на заболеваниях печени и лечении гепатита В. Состояние пациентов-носителей НВV, которым требуется лечение бозутинибом, должно тщательно контролироваться на предмет развития признаков или симптомов активации инфекции НВV в период терапии и в течение нескольких месяцев после завершения лечения. Влияние на способность управлять автомобилем и другими сложными механизмами. Исследований влияния бозутиниба на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось. Пациенты, у которых на фоне приема бозутиниба отмечается развитие головокружения, утомляемости, нарушений зрения или других нежелательных эффектов, характеризующихся потенциальным влиянием на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами, должны воздерживаться от этих видов деятельности в течение всего периода сохранения данных нежелательных эффектов.

4 года