ТАГРИССО таб п/об 80мг 30 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к осимертинибу или любому из компонентов препарата. Беременность и период грудного вскармливания.

Терминальная стадия хронической почечной недостаточности, включая пациентов на гемодиализе.

Нарушение функции печени тяжелой степени тяжести.

Детский возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Прием препаратов зверобоя продырявленного на фоне терапии препаратом Тагриссо противопоказан.

Совместное применение мощных индукторов СYРЗА (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин).

Действующее вещество: осимертиниба мезилат 95,4 мг, что соответствует осимертинибу 80 мг; вспомогательные вещества: маннитол - 295 мг; целлюлоза микрокристаллическая - 75,0 мг; гипролоза с низкой степенью замещения - 25,0 мг; натрия стеарилфумарат - 10,0 мг.

Фармакодинамика: Механизм действия:

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы. Это необратимый ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), эффективный при наличии сенсибилизирующих мутаций гена EGFR и мутации Т790М, связанной с развитием резистентности к ингибиторам тирозинкиназы.

Фармакодинамические эффекты:

В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что осимертиниб обладает высокой активностью и ингибирующим действием в отношении EGFR во всех клинически значимых клеточных линиях немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), несущих сенсибилизирующие мутации EGFR и мутацию резистентности Т790М (кажущиеся полумаксимальные ингибирующие концентрации (IC50) 6-54 нмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). Это приводит к подавлению клеточного роста, при этом значительно меньшая активность наблюдается в отношении клеточных линий, имеющих дикий тип EGFR (кажущиеся IC50 480 нмоль - 1,9 мкмоль по отношению к фосфорилированному EGFR). In vivo пероральный прием осимертиниба сопровождается уменьшением размера опухоли как в ксенографтах НМРЛ с активирующими мутациями EGFR и мутацией Т790М, так и в моделях опухолей легкого у трансгенных мышей.

Фармакокинетика:

Параметры фармакокинетики осимертиниба определялись у здоровых добровольцев и пациентов с НМРЛ. По результатам анализа популяционной фармакокинетики кажущийся плазменный клиренс осимертиниба составляет 14,3 л/час, кажущийся объем распределения 918л и период полувыведения примерно 44 часа. Значения AUC (площадь под кривой зависимости концентрации от времени) и максимальная концентрация (Cmax) увеличивались пропорционально принятой дозе в диапазоне доз от 20 до 240мг. Прием осимертиниба один раз в сутки каждый день приводит к приблизительно трехкратному накоплению с достижением равновесного состояния к 15 дню приема. В равновесном состоянии плазменные концентрации обычно поддерживались в 1,6-кратном диапазоне в течение 24-часового междозового интервала.

Абсорбция:

После приема внутрь медиана времени достижения максимальной концентрации осимертиниба в плазме (min-max) tmax составляет 6 (3-24) часов, а у некоторых больных максимальные концентрации достигались в течение первых 24 часов. Абсолютная биодоступность препарата Тагриссо составляет 70% (90% доверительный интервал (ДИ) 67-73). Согласно данным клинического фармакокинетического исследования у пациентов, получавших препарат в дозе 80мг, прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность осимертиниба (AUC повышается на 6% (90% ДИ 5-19), а Cmax понижается на 7% (90% ДИ 19-6)). У здоровых добровольцев повышение pH желудочного сока за счет приема омепразола в течение 5 дней не влияло на экспозицию осимертиниба, принятого в форме таблетки 80мг (AUC и Cmax увеличились на 7% и 2%, соответственно), а 90% ДИ для соотношения экспозиций укладывался в границы 80-125%.

Распределение:

По данным популяционного анализа, средний объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) осимертиниба составляет 918л, что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связь осимертиниба с белками плазмы по данным исследований in vitro составляет 94,7%. Было показано, что осимертиниб также может образовывать ковалентную связь с белками плазмы крысы и человека, сывороточным альбумином человека и гепатоцитами крысы и человека.

Метаболизм:

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется, преимущественно, изоферментами цитохрома CYP3A4 и CYP3A5. В исследованиях in vitro, на доклинических моделях и при пероральном приеме осимертиниба у человека в плазме были обнаружены два фармакологически активных метаболита: AZ7550 и AZ5104; AZ7550 продемонстрировал сходный с препаратом Тагриссо фармакологический профиль, в то время как- AZ5104 обладал большей активностью по отношению как к мутированному, так и к дикому типу EGFR. Оба метаболита медленно появляются в плазме крови пациентов после приема препарата Тагриссо, и медиана (min-max) tmax составляет 24 (4-72) и 24 (6-72) часа, соответственно. В плазме крови неизмененный осимертиниб составляет 0,8%, а два его метаболита 0,08% и 0,07% общей радиоактивности, при этом основная доля радиоактивности ковалентно связана с белками плазмы крови. Cреднее геометрическое экспозиции AZ5104 и AZ7550 на основе AUC составило примерно 10% от экспозиции осимертиниба в равновесном состоянии для каждого метаболита. Основным путем метаболизма осимертиниба является окисление и деалкилирование. В образцах мочи и кала человека было обнаружено не менее 12 соединений, при этом на долю 5 соединений приходится более 1% принятой дозы, из которых неизмененный осимертиниб, AZ5104 и AZ7550 составляют приблизительно 1,9%, 6,6% и 2,7% дозы соответственно, в то время как аддукт цистеинила (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы соответственно. По результатам исследований in vitro осимертиниб в клинически значимых концентрациях является конкурентным ингибитором изофермента CYP 3А4/5, но не CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 2Е1. Согласно данным исследований in vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не подавляет UGT1A1 и UGT2B7 в печени. Возможно подавление активности UGT1A1 в кишечнике, однако клиническое значение этого процесса неизвестно.

Выведение:

После однократного приема препарата внутрь в дозе 20мг, 67,8% дозы выводилось через кишечник (1,2% в виде неизмененного вещества), а 14,2% принятой дозы (0,8% в виде неизмененного вещества) определялось в моче после сбора образцов мочи в течение 84 дней. Примерно 2% осимертиниба выводится в неизмененном виде - 0,8% почками и 1,2% - через кишечник.

Взаимодействия с транспортными белками:

Исследования in vitro показали, что осимертиниб не является субстратом ОАТР1В1 и ОАТР1В3. In vitro, осимертиниб в клинически значимых концентрациях не ингибирует гликопротеин Р (Р-gр), ОАТ1, ОАТ3, ОАТР1В1, ОАТР1В3, МАТЕ1, ОСТ2 и МАТЕ2К.

Влияние осимертиниба на Р-gр и белок резистентности рака молочной железы (BCRP):

По результатам исследований in vitro осимертиниб является субстратом гликопротеина P-gp и BCRP), но, маловероятно, что осимертиниб в клинически значимых дозах вступает в клинически значимое лекарственное взаимодействие с активными веществами. По данным исследований in vitro, осимертиниб является ингибитором BCRP.

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

В анализах популяционной фармакокинетики (n=1367) не выявлено клинически значимых связей между рассчитанной равновесной экспозицией (AUCss) и возрастом пациентов (диапазон: 25-91 год), полом (65% женщины), этническим происхождением (включая пациентов европейской, азиатской популяции, в том числе, японцев, китайцев и пациентов, не относящихся к указанным группам), линией терапии и курением (n=34 активные курильщики, n=419 бывшие курильщики). Анализ популяционной фармакокинетики показал, что масса тела являлась существенным ковариатом; изменение AUCss осимертиниба ожидается в пределах 20% в диапазоне массы тела от 88 кг до 43 кг соответственно (от 95% до 5% квантилей) по сравнению с AUCss при медиане массы тела 61кг. Принимая во внимание предельные значения массы тела от < 43 кг до > 89 кг, доля метаболита AZ5104 варьировала от 11,8% до 9,6%, а метаболита AZ7550 от 12,8% до 8,1%, соответственно. Анализ популяционной фармакокинетики показал, что концентрация альбумина в сыворотке крови являлась существенным ковариатом; изменение АUСss осимертиниба ожидается в пределах 30% в диапазоне концентрации альбумина от 29 до 46 г/л соответственно (от 95% до 5% квантилей) по сравнению с АUСss при медиане исходной концентрации альбумина 39 г/л. Эти изменения экспозиции в зависимости от массы тела и исходной концентрации альбумина в сыворотке крови не считаются клинически значимыми.

Пациенты с нарушением функции печени:

Осимертиниб элиминируется, в основном, печенью. В клиническом исследовании у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по Чайлд-Пью, n=7) и средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью, n=5) не было отмечено увеличения экспозиции после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (n=10). По результатам анализа данных популяционной фармакокинетики отсутствует связь между маркерами функции печени (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин) и экспозицией осимертиниба. Такой показатель функции печени как сывороточный альбумин влияет на фармакокинетические параметры осимертиниба. В клинические исследования не включались пациенты, у которых активность АСТ или АЛТ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 2,5 раза, а также пациенты, у которых активность АСТ или АЛТ превышала ВГН за счет опухолевого поражения печени более чем в 5 раз, а также пациенты, у которых концентрация общего билирубина превышала ВГН более чем в 1,5 раза. По результатам фармакокинетического анализа экспозиция осимертиниба у 134 пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН, активность АСТ превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности АСТ), 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1,5 до 3 ВГН при любом значении активности АСТ) и 1216 пациентов с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и значение активности АСТ не превышают ВГН) была схожей. Данные о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек:

В клинических исследованиях у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатиина (КК), рассчитаный по формуле Коккрофта-Гоулта, от 15 до менее 30 мл/мин; n=7) после однократного приема препарата Тагриссо в дозе 80 мг было отмечено увеличение АUС и Сmах в 1,85 и 1,19 раза, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин; n=8). Кроме того, по данным популяционного фармакокинетического анализа, включавшего 593 пациента с нарушением функции почек легкой степени тяжести (КК от 60 мл/мин до менее 90 мл/мин), 254 пациента с нарушением функции почек средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до менее 60 мл/мин), 5 пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (КК от 15 мл/мин до менее 30 мл/мин) и 502 пациента с нормальной функцией почек (КК не менее 90 мл/мин), во всех подгруппах экспозиция осимертиниба была сходной. Пациенты с КК не более 10 мл/мин в клинические исследования не включались.

Пациенты с метастазами в головной мозг:

В исследовании с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) после внутривенного введения микродоз осимертиниба пациентам с НМРЛ с мутацией гена EGFR (n=4) и метастазами в головной мозг проникновение осимертиниба в головной мозг и распределение осимертиниба достигли медианы tmax, равной 22 мин, а среднее значение Сmах в головном мозге соответствовало 1,5% введенной дозы. Эти данные были аналогичны результатам, полученным в исследовании с участием здоровых добровольцев (n=7; tmax - 11 мин; Сmах в головном мозге соответствовала 2,2% введенной дозы осимертиниба).

Терапию препаратом Тагриссо следует начинать под контролем врача, имеющего опытлечения противоопухолевыми лекарственными препаратами. До назначения препарата Тагриссо следует подтвердить статус мутации в гене EGFR с помощью валидированного теста: делеция в экзоне 19 или замена L858R в экзоне 21:

в образцах ткани опухоли в случае адъювантной терапии;

в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей дезоксирибонуклеиновой кислоте (ДНК) опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае терапии первой линии);

мутация Т790М (в образцах ткани опухоли или свободно циркулирующей ДНК опухоли, выделенной из плазмы крови, в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы EGFR).

Дозы:

Препарат следует принимать ежедневно в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия:

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки.

Комбинированная терапия:

Рекомендуемая доза осимертиниба - 80 мг один раз в сутки при применении в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина для получения информации о дозировании соответствующего лекарственного препарата.

Продолжительность терапии:

Монотерапия:

В случае адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения составляет 3 года. Терапия длительностью более 3 лет не была изучена. При наступлении рецидива заболевания или развитии неприемлемой токсичности прием препарата следует прекратить.

В случае местно-распространенного или метастатического раза легкого лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Комбинированная терапия:

В случае местно-распространенного или метастатического рака легкого, по поводу которого проводится лечение препаратом Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, лечение препаратом Тагриссо продолжают до наступления прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропуск дозы:

В случае пропуска приема препарата пропущенную дозу следует принять в том случае, если до времени приема следующей дозы осталось не менее 12 часов.

Коррекция дозы препарата:

В зависимости от индивидуальной переносимости препарата и нежелательных реакций, может потребоваться приостановка терапии и/или снижение дозы препарата. Рекомендуемая сниженная доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

В Таблице приведены рекомендации по коррекции дозы препарата в случае нежелательных реакций.

Коррекция дозы препарата Тагриссо в случае нежелательных реакций:

Орган-мишень

Нежелательна я

реакция1

Коррекция дозы

Легкие2,3

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит после радикальной

химиолучевой терапии с использованием препаратов платины:

бессимптомное течение (1 степень тяжести)

Продолжение терапии препаратом Тагриссо или временная приостановка

и возобновление терапии в зависимости от ситуации

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит после радикальной

химиолучевой терапии: степень>/= 2 (2 и более степень тяжести)

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

Сердце2

Удлинение интервала QTc более 500 мсек,

отмеченное, по крайней мере, двукратно (при повторных регистрациях ЭКГ)

Приостановка терапии препаратом Тагриссо до уменьшения длительности

интервала QTc

ниже 481 мсек или до исходного

значения (если исходная длительность интервала QTc была не менее 481

мсек), затем возобновление терапии со сниженной дозы препарата (40 мг)

Удлинение интервала QTc с признаками/симптомами

серьезной аритмии

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

Кожные покровы2

Синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

Кровеносная и лимфатическая

система2

Апластическая анемия

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

Другой

Нежелательная реакция 3 степени тяжести или выше

Приостановка терапии препаратом Тагриссо на срок до 3

недель

При уменьшении степени тяжести нежелательной реакции с

3 степени тяжести или выше до 0-2 степени тяжести после приостановки терапии

препаратом Тагриссо на срок до 3 недель

Возможно возобновление терапии препаратом Тагриссо в прежней

дозе (80 мг) или в сниженной дозе (40 мг)

Степень тяжести нежелательной Реакции после приостановки

терапии на 3 недели не уменьшилась с 3 степени тяжести или выше до 0-2

степени тяжести

Прекращение терапии препаратом Тагриссо

1. Степень тяжести нежелательных явлений указана согласно Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (СТСАЕ) Национального института рака (NCI) версии 5.0.

2. Раздел "Особые указания".

3. Указания по коррекции режима дозирования у пациентов с лучевым пневмонитом после радикальной химиолучевой терапии с использованием препаратов платины.

Комбинированная терапия:

При применении препарата Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины коррекцию дозы любого из препаратов, применяемых в комбинации, следует проводить соответствующим образом. Для приостановки терапии, снижения дозы или отмены пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина следует руководствоваться инструкциями по медицинскому применению пеметрекседа, цисплатина или карбоплатина, соответственно.

Особые группы пациентов:

Не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от возраста, массы тела. пола, этнической принадлежности и статуса курения.

Пациенты с нарушением функции печени:

По результатам клинических исследований, пациентам с нарушением функции печени легкой (класс А по Чайлд-Нью) или средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Аналогично, по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина не превышает ВГН. активность ACT превышает ВГН, или концентрация общего билирубина превышает ВГН, но менее 1,5 ВГН при любом значении активности ACT) или средней степени тяжести (концентрация общего билирубина составляет от 1.5 до 3 ВГН при любом значении активности ACT) коррекция дозы не рекомендуется. Эффективность и безопасность осимертиниба у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалась, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции почек:

На основании результатов клинических исследований и по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность осимертиниба не были установлены у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (КК менее 15 мл/мин) или получающих диализ, поэтому применение препарата Тагриссо у таких пациентов противопоказано. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Тагриссо у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени.

Дети:

Безопасность и эффективность препарата Тагриссо у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения:

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, запивая водой. Не следует делить, дробить или разжевывать таблетки.

Если пациенту сложно проглатывать таблетку, ее можно диспергировать в 50 мл негазированной воды. Не следует использовать другие жидкости. Таблетку необходимо опустить в воду, не измельчая, помешивать до полного разрушения и тут же выпить полученную суспензию. Остатки смешать с дополнительными 100 мл воды и выпить полученную суспензию.

Суспензию препарата Тагриссо также можно вводить через назогастральный зонд. В этом случае суспензию готовят аналогичным способом, но таблетку диспергируют в 15 мл воды, а остатки препарата смешивают еще с 15 мл воды. Полученные 30 мл суспензии препарата необходимо ввести согласно инструкции производителя назогастрального зонда и промыть зонд соответствующим объемом воды. Диспергированный препарат и растворенные остатки следует ввести в течение 30 минут от момента погружения таблеток в воду.

Обзор профиля безопасности. Информация о профиле безопасности препарата Тагриссо отражает опыт его применения у 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене ЕGFR. Все эти пациенты принимали препарат в дозе 80 мг в сутки в трех рандомизированных исследованиях III фазы (адъювантная терапия в исследовании АDAURA, первая линия терапии в исследовании FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), вторая линия терапии в исследовании AURA 3), двух исследованиях II фазы, проводимых в одной группе (вторая или последующие линии терапии в исследованиях AURAex и AURA 2) и в одном исследовании I фазы (первая или последующие линии терапии в исследовании AURA 1). Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями были диарея (47%), сыпь (46%), паронихия (34%), сухость кожи (32%) и стоматит (24%). Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести составили 9,2% и 0,2%, соответственно. У 3,6% пациентов, получавших препарат Тагриссо в дозе 80 мг в сутки, потребовалось снижение дозы из-за развития нежелательных лекарственных реакций. У 4.7% пациентов терапия была прекращена из-за развития нежелательных реакций. Сведения о безопасности препарата Тагриссо (в дозе 80 мг в сутки), применяемого после химиолучевой терапии препаратами платины, включают данные 143 пациентов с НМЛРс мутацией в гене EGFR, демонстрируют контролируемый профиль безопасности и соответствуют данным по безопасности препарата Тагриссо. применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности при терапии после химиолучевой терапии с использованием препаратов платины. Большинство нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести и не приводили к снижению дозы или прекращению терапии.

Сведения о безопасности препарата Тагриссо, применяемого в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, основаны на данных 276 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, и соответствуют данным по безопасности препарата Тагриссо, применяемого в качестве монотерапии, а также установленным профилям безопасности пеметрекседа и препаратов платины.

В клинические исследования не включались пациенты с наличием в анамнезе интерстициальной болезни легких; интерстициальной болезни легких, вызванной применением лекарственных средств; лучевого пневмонита, требовавшего применения глюкокортикостероидов; а также с признаками клинически активной интерстициальной болезни легких. Пациенты с клинически значимыми нарушениями сердечного ритма и проводимости, выявленными при регистрации ЭКГ (например, значение интервала QTc более 470 мсек) не включались в клинические исследования. На этапе отбора в исследование и затем каждые 12 недель во время участия в исследовании у пациентов оценивали фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ).

Нежелательные реакции были распределены по категориям частоты в Таблице, где было возможно, на основании частоты зарегистрированных сопоставимых нежелательных явлений по объединенным данным 1813 пациентов с НМРЛ с мутацией в гене EGFR, которые получали препарат Тагриссо в качестве монотерапии в дозе 80 мг в сутки в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2, AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1. Нежелательные лекарственные реакции сгруппированы по классам систем и органов в соответствии с Медицинским словарем нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и внутри каждого класса распределены по частоте встречаемости, при этом первыми указаны наиболее частые реакции. Внутри каждой группы частоты встречаемости нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Кроме того, соответствующие категории частоты каждой нежелательной лекарственной реакции определяются следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (от >/=1/100 до <1/10); нечасто (от >/=1/1000 до <1/100); редко (от >/=1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1 /10000): неизвестно (невозможно оценить но имеющимся данным).

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA1:

Классы систем и органов

в соответствии с MedDRA

Суммарная частота нежелательных

лекарственных реакций всех степеней тяжести по СТСАЕ2

Частота нежелательных лекарственных реакций 3 степени тяжести и

выше по СТСАЕ2

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с

предпочтительными терминами MedDRA

Нарушении со стороны крови и лимфатической системы

Апластическая анемия

Редко (0,06%)

0,06%

Нарушении со стороны органа зрении

Кератит3

Нечасто (0,6%)

0,06%

Нарушении со стороны дыхательной системы, органов

грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

Часто (6%)

0%

Интерстициальная болезнь легких4

Часто (4,0%)5

1,4%

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

Очень часто (47%)

1,4%

Стоматит6

Очень часто (24%)

0,4%

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь7

Очень часто (46%)

0,8%

Паронихия8

Очень часто (34%)

0,4%

Сухость кожи9

Очень часто (32%)

0,1%

Зуд10

Очень часто (17%)

0,06%

Алопеция

Часто (5%)

0%

Синдром ладонно­подошвенной эритродизестезии

Часто (2,1%)

0%

Крапивница

Часто (1,9%)

0,1%

Гиперпигментация кожи11

Часто (1,0%)

0%

Мультиформная эритема12

Нечасто (0,3%)

0%

Токсический эпидермальный некролиз13

Нечасто (0.2%)

Кожный васкулит13

Нечасто (0,2%)

Синдром Стивенса-Джонсона14

Редко (0.02%)

Изменения параметров лабораторных н инструментальных

исследований

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови

Часто (1,9%)

0,3%

Удлинение интервала QTc15

Часто (1.1 %)

Результаты лабораторных исследований, представленные

как изменение степени тяжести но СТСАЕ

Снижение количества лейкоцитов16

Очень часто (65%)

1,8%

Снижение количества лимфоцитов16

Очень часто (64%)

8%

Снижение количества тромбоцитов16

Очень часто (53%)

1,3%

Снижение количества нейтрофилов16

Очень часто (36%)

4,0%

Повышение концентрации креатинина в крови16

Часто (9%)

0,2%

1. Объединенные данные из исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии) и AURA (AURA 3, AURAex, AURA 2 и AURA 1); приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших, как минимум, одну дозу препарата Тагриссо в качестве рандомизированной терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

3. Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

4. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

5. Зарегистрировано 7 явлений 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

6. Включает: изъязвление ротовой полости, стоматит.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

8. Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис. онихомадезис, онихомаляция. паронихия.

9. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

10. Включает: зуд век, зуд.

11. Случаи стойкой дисхромической эритемы были зарегистрированы в постмаркетинговый период.

12. Мультиформная эритема была отмечена у 6 из 1813 пациентов в исследованиях ADAURA. FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии). AURA. Также были получены постмаркетинговые сообщения о случаях мультиформной эритемы, в том числе, 7 сообщений в исследовании постмаркетингового наблюдения (N=3578).

13. Расчетная частота. Верхний предел 95% ДИ для расчетного значения составляет 3/1813 (0,17%). Сообщений из клинических исследований получено не было.

14. Один случай был отмечен в постмаркетинговом исследовании; частота была оценена по данным исследований ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 (группа монотерапии), AURA и постмаркетингового исследования (N=5391).

15. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

16. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании ADAURA1:

Классы систем и органов в соответствии с MedDRA

Тагриссо

(N=337)

Плацебо

(N=343)

Степень тяжести по NCI2

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)3

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)3

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с предпочтительными терминами MedDRA

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит4

0,6

0

0,3

0

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

5,6

0

0,9

0

Интерстициальная болезнь легких5

3,0

0

0

0

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

46,3

2,4

19,8

0,3

Стоматит6

28,2

1,8

6,4

0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь7

39,2

0,3

19,0

0

Паронихия8

36,5

0,9

3,8

0

Сухость кожи4

29,4

0,3

7,3

0

Зуд10

19,3

0

8,7

0

Алопеция5,602,00Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии1,8000Гиперпигментация кожи1,8000Крапивница1,500,30,3Изменении параметров лабораторных и инструментальных исследований Повышение активности креатинфосфокиназы в крови3,30,9 Удлинение интервала QTc110,60 Результаты лабораторных исследований, представленные как изменение степени тяжести по СТСАЕ Снижение количества лейкоцитов1254,0025,40 Снижение количества тромбоцитов1247,206,60,3 Снижение количества лимфоцитов1243,82,214,40,9 Снижение количества нейтрофилов1225,60,310,20,3 Повышение концентрации креатинина в крови129,804,50,3

В исследовании ADAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22,5 месяцев у пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 18.7 месяца в группе плацебо.

1. Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

Все реакции были 3 степени тяжести. Летальных исходов не отмечено.

4. Включает: кератит, точечный кератит, эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы.

5. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

6. Включает: стоматит, изъязвление полости рта.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь. фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

8. Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, наронихия.

9. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

10. Включает: зуд век. зуд, генерализованный зуд.

11. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

12. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании LAURA1:

Классы систем и

органов в соответствии с MedDRA

Тагриссо (N=143)

Плацебо (N=73)

Степень тяжести по

NCI2

Любая

степень

(%)

Степень 3

или выше

(%)

Любая

степень

(%)

Степень 3

или выше

(%)

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с предпочтительными

терминами MedDRA

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит

0,7

0

1,4

0

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов

грудной клетки и средостения

Интерстициальная болезнь легких4

8

2,15

1,4

0

Носовое кровотечение

0,7

0

0

0

Нарушения со стороны желудочно-кишечною тракта

Диарея

36

2,1

14

0

Стоматит6

15

0

4,1

0

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь7

36

0,7

19

0

Паронихия8

23

0

1,4

0

Сухость кожи4

17

0,7

5

0

Зуд10

13

0

7

0

Алопеция

1,4

0

0

0

Крапивница

1,4

0

1,4

0

Синдром ладонно­подошвенной эритродизестезии

0

0

0

0

Гиперпигментация кожи

0

0

0

0

Мультиформная эритема

0

0

0

0

Изменении параметров лабораторных и инструментальных

исследований

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови

3,5

1,4

0

0

Удлинение интервала QTc11

0,7

0

Результаты лабораторных исследований, представленные

как изменение степени тяжести по СТСАЕ

Снижение количества лимфоцитов12

70

3,5

40

1,4

Снижение количества лейкоцитов12

66

2,8

24

0

Снижение количества тромбоцитов12

51

1,4

8

1,4

Снижение количества нейтрофилов12

42

2,1

15

1,4

Повышение концентрации креатинина в крови12,13

19

0

12

0

В исследовании LAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 24,0 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 8,3 месяца у пациентов в группе плацебо.

1. Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших как минимум одно введение исследуемой терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

3. Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

4. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит. организующаяся пневмония.

5. Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

6. Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

8. Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция нолевого ложа, воспаление нолевого ложа, обесцвечивание нолей, болезнь нолей, дистрофия нолей, инфекция нолей, пигментация нолей, бугристость ногтей, токсическое поражение нолей, онихалгия. онихоклазия, онихолизис, онихомадезис, онихомаляция. паронихия.

9. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

10. Включает: зуд век, зуд.

11. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

12. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

13. В исследовании LAURA допускалось включение пациентов с более низким значением клиренса креатинина в крови (<30 мл/мин) на скрининге по сравнению с другими исследованиями применения препарата Тагриссо в режиме монотерапии (<50 мл/мин), поэтому вероятность регистрации изменения степени тяжести была выше.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA1:

Классы систем и

органов в

соответствии с MedDRA

Тагриссо (N=279)

Препарат сравнения

– ингибитор тирозиикиназы EGFR

(гефитиниб или эрлотиниб) (N=277)

Степень тяжести по NCI2

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с

предпочтительными терминами MedDRA

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит3

0,4

0

1,4

0

Нарушении

со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Носовое

кровотечение

6,1

0

5,1

0

Интерстициальная

болезнь легких4

3,9

1,1

2,2

1,4

Нарушении

со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея5

58

2,2

57

2,5

Стоматит6

32

0,7

22

1,1

Нарушении

со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь7

58

1,1

78

6,9

Сухость

кожи8

36

0,4

36

1,1

Паронихия6

35

0,4

33

0,7

Зуд10

17

0,4

17

0

Алопеция

7,2

0

13

0

Крапивница

2,2

0,7

0,4

0

Синдром

ладонно-подошвенной эритродизестезии

1,4

0

2,5

0

Гиперпигментация

кожи

0,4

0

1,1

0

Изменении

параметров лабораторных и инструментальных исследований

Удлинение

интервала QTс11

1,1

0,7

Повышение

активности креатинфосфокиназы в крови

0,4

0,4

Результаты

лабораторных исследований, представленные как изменение степени тяжести по

СТСАЕ

Снижение

количества лейкоцитов12

72

0,4

31

0,4

Снижение

количества лимфоцитов12

63

5,6

36

4,2

Снижение

количества тромбоцитов12

51

0,7

12

0,4

Снижение

количества нейтрофилов12

41

3,0

10

0

Повышение

концентрации креатинина в крови12

8,8

0

6,7

0,4

В исследовании FLAURA медиана продолжительности исследуемой терапии составила 16.2 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо. и 11.5 месяцев в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

1. Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

3. Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

4. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

5. Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести но СТСАЕ (с летальным исходом) в группе препарата сравнения (ингибитор тирозинкиназы EGFR).

6. Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь. фолликулярная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

8. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма. ксероз.

9. Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, заболевание ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, паронихия.

10. Включает: зуд век. зуд, генерализованный зуд.

11. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

12. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании FLAURA21:

Классы систем и

органов в соответствии с МеdDRA

Тагриссо в

комбинации с [имиотерапией неметрекседом и препаратами платины (N=276)

Тагриссо

(N=275)

Степень тяжести по NCI2

Любая степень (%)

Степень 3 выше (%)

Любая степень

(%)

Степень 3 и выше (%)

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с

предпочтительными терминами MedDRA

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит3

0,7

0

0

0

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов

грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

7

0,4

7

0

Интерстициальная болезнь легких4

3,3

0,75

3,6

1,85

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

43

2,9

41

0,4

Стоматит6

31

0,4

21

0,4

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь7

49

2,5

44

1,5

Паронихия8

27

0,7

32

0,4

Сухость кожи9

24

0

31

0

Алопеция

9

0

5

0

Зуд10

8

0

11

0

Синдром ладонно­подошвенной эритродизестезии

5

0

3,3

0

Гиперпигментация кожи

2,5

0

1,1

0

Крапивница

1,4

0,4

1,5

0

Мультиформная эритема

1,4

0,7

0,4

0

Изменения параметров лабораторных и инструментальных

исследований

Повышение активности креатинфосфокиназы в крови

3,3

1,1

3,3

0

Удлинение интервала QTc11

1,8

1,8

Результаты лабораторных исследований, представленные

как изменение степени тяжести по СТСАЕ

Снижение количества лейкоцитов12

88

20

53

3,3

Снижение количества тромбоцитов12

85

16

44

1,8

Снижение количества нейтрофилов12

85

36

40

4,7

Снижение количества лимфоцитов12

78

16

55

7

Повышение концентрации креатинина в крови12

22

0,4

8

0

В исследовании FLAURA 2 медиана продолжительности исследуемой терапии составила 22,3 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо в комбинации с химиотерапией пеметрекседом и препаратами платины, и 19.3 месяца у пациентов в группе монотерапии препаратом Тагриссо.

1. Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 5.0.

3. Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

4. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит, организующаяся пневмония.

5. Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (летальное).

6. Включает: изъязвление полости рта. стоматит.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, лекарственная сыпь, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, везикулярная сыпь, эрозия кожи.

8. Включает: заболевание ногтевого ложа, инфекция ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, обесцвечивание ногтей, болезнь ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, пигментация ногтей, бугристость ногтей, токсическое поражение ногтей, онихалгия. онихоклазия. онихолизис, онихомадезис, онихомаляция, наронихия.

9. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксеродерма, ксероз.

10. Включает: зуд век, зуд.

11. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

12. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Нежелательные лекарственные реакции, отмеченные в исследовании AURA 31:

Классы систем и органов в соответствии с MedDRA

Тагриссо общая частота (N=279)

Химиотерапия (пеметрексед/цнсплатин или неметрексед/карбонлагин)

общая частота (N=136)

Степень тяжести по NCI2

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)

Любая степень (%)

Степень 3 и выше (%)

Нежелательные лекарственные реакции в соответствии с

предпочтительными терминами MedDRA

Нарушения со стороны органа зрения

Кератит3

1,1

0

0,7

0

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов

грудной клетки и средостения

Носовое кровотечение

5,4

0

1,5

0

Интерстициальная болезнь легких4,5

3,6

0,4

0,7

0,7

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея

41

1,1

11

1,5

Стоматит6

19

0

15

1,5

Нарушения со стороны кожи н подкожной клетчатки

Сыпь7

34

0,7

5,9

0

Сухость кожи8

23

0

4,4

0

Паронихия9

22

0

1,5

0

Зуд10

13

0

5,1

0

Алопеция

3,6

0

2,9

0

Крапивница

2,5

0

1,5

0

Синдром ладонно­подошвенной эритродизестезии

1,8

0

0,7

0

Гиперпигментация

кожи

0,4

0

3,7

0

Изменении

параметров лабораторных и инструментальных исследований

Удлинение

интервала QTc11

1,4

0

Повышение

активности креатинфосфокиназы в крови

0,7

0,7

Результаты

лабораторных исследований, представленные как изменение степени тяжести по

СТСАЕ

Снижение

количества лейкоцитов12

61

1,1

75

5,3

Снижение

количества тромбоцитов12

46

0,7

48

7,4

Снижение

количества нейтрофилов12

27

2,2

49

12

Повышение концентрации креатинина в крови12

6,5

0

9,2

0

В исследовании AURA 3 медиана продолжительности исследуемой терапии составила 8.1 месяца у пациентов, получавших препарат Тагриссо. и 4.2 месяца в группе химиотерапии.

1. Приведены сведения о явлениях, возникших у пациентов, получивших хотя бы одну дозу в качестве рандомизированной терапии.

2. Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака, версия 4.0.

3. Включает: эрозия роговицы, эпителиальный дефект роговицы, кератит, точечный кератит.

4. Включает: интерстициальная болезнь легких, пневмонит.

5. Зарегистрировано 1 явление 5 степени тяжести по СТСАЕ (с летальным исходом).

6. Включает: изъязвление полости рта, стоматит.

7. Включает: акне, дерматит, акнеформный дерматит, эритема, фолликулит, пустула, сыпь, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макуло- папулезная сыпь, папулезная сыпь, пустулезная сыпь.

8. Включает: сухость кожи, экзема, трещины на коже, ксероз.

9. Включает: заболевания ногтевого ложа, воспаление ногтевого ложа, болезненность ногтевого ложа, изменеие цвета ногтей, заболевания ногтей, дистрофия ногтей, инфекция ногтей, бугристость ногтей, онихалгия, онихоклазия. онихолизис. онихомадезис, паронихия.

10. Включает: зуд век. зуд. генерализованный зуд.

11. Частота удлинения интервала QTcF > 500 мсек.

12. Отражает частоту лабораторных отклонений, а не частоту отмеченных нежелательных явлений.

Профиль безопасности в исследованиях II фазы AURAex и AURA 2, в целом, соответствовал профилю безопасности у пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследовании AURA 3. Новых или неожиданных проявлений токсичности отмечено не было, и побочные эффекты были сопоставимы по типу, тяжести и частоте.

Описание некоторых нежелательных реакций:

Изменение гематологических показателей:

Снижение медианы количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов отмечалось вскоре после начала приема препарата Тагриссо; показатели со временем стабилизировались и оставались выше нижней границы нормальных значений. Были отмечены нежелательные явления: лейкопения, лимфопения, нейтропения и тромбоцитопения, которые, в основном, были легкой или средней степени тяжести и не приводили к приостановке терапии.

Удлинение интервала QTc:

Из 1813 пациентов, получавших препарат Тагриссо 80 мг в качестве монотерапии в исследованиях ADAURA. FLAURA, FLAURA 2 и AURA, у 20 (1,1%) пациентов было отмечено значение интервала QTc более 500 мсек, а у 78 (4,3%) пациентов значение интервала QTc увеличилось более чем на 60 мсек от исходного значения. По данным фармакокинетического анализа, предполагается увеличение интервала QTc при увеличении концентрации препарата. Нарушений сердечного ритма, связанных с удлинением интервала QTc, в исследованиях ADAURA, LAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA не отмечено.

Особые группы пациентов:

Пациенты пожилого возраста:

В исследованиях ADAURA, FLAURA, FLAURA 2 и AURA (монотерапия препаратом Тагриссо; N=1813), 42% пациентов были в возрасте 65 лет и старше, и 11% были в возрасте 75 лет и старше. У пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами в возрасте до 65 лет. чаще наблюдались нежелательные реакции, приводившие к изменению режима дозирования (приостановка терапии или отмена препарата) (14% и 10%, соответственно). Типы нежелательных реакций в зависимости от возраста не отличались. У пациентов более пожилого возраста чаще отмечались реакции 3 степени тяжести и выше, по сравнению с пациентами более молодого возраста (11% по сравнению с 9%). Эффективность терапии в группе пациентов более пожилого возраста не отличалась от таковой у более молодых пациентов.

В клинических исследованиях препарата Тагриссо ограниченное количество пациентов получали препарат в суточных дозах до 240 мг, при этом не было выявлено дозолимитирующей токсичности. У пациентов, получавших в этих исследованиях препарат Тагриссо в суточных дозах 160 мг и 240 мг, наблюдалось повышение частоты и тяжести некоторых типичных нежелательных явлений, связанных с ингибированием EGFR (в основном, диареи и кожной сыпи), по сравнению с дозой 80 мг. Специфическое лечение передозировки препарата Тагриссо отсутствует. При подозрении на передозировку препарата Тагриссо следует проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию.

Фармакокинетические взаимодействия: мощные индукторы изофермента CYP3A4 могут уменьшить экспозицию осимертиниба. Осимертиниб может повысить экспозицию субстратов BCRP и P-gp. Активные вещества, которые могут повысить концентрацию осимертиниба в плазме: исследования in vitro показали, что I фаза метаболизма осимертиниба протекает, в основном, с помощью изоферментов CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов, одновременно принимавших осимертиниб и итраконазол 200мг два раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4), не отмечено клинически значимого влияния на экспозицию осимертиниба (AUC увеличилась на 24%, а Cmax понизилась на 20%). Поэтому ингибиторы CYP3A4, вероятно, не оказывают влияния на экспозицию осимертиниба. Активные вещества, которые могут понизить концентрацию осимертиниба в плазме: в клиническом фармакокинетическом исследовании значение AUC осимертиниба в равновесном состоянии понижалось на 78% у пациентов при одновременном применении с рифампицином (600мг в сутки в течение 21 суток). Совместное применение мощных индукторов СYРЗА (например, фенитоин, рифампицин и карбамазепин, препараты зверобоя продырявленного) с препаратом Тагриссо противопоказано. На основании данных физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования коррекция дозы препарата Тагриссо не требуется при одновременном применении с умеренными и слабыми индукторами СYРЗА. Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, на осимертиниб: в клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение омепразола не приводило к клинически значимым изменениям экспозиции осимертиниба. Препараты, изменяющие рН желудка, можно применять одновременно с препаратом Тагриссо без ограничений. Активные вещества, на концентрацию в плазме которых может влиять препарат Тагриссо: по данным исследований in vitro осимертиниб является конкурентным ингибитором белков-транспортеров BCRP. В клиническом фармакокинетическом исследовании совместное применение препарата с розувастатином (чувствительным субстратом BCRP) повышало AUC и Cmax розувастатина на 35% и 72%, соответственно. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами, принимающими препараты, распределение которых зависит от BCRP, с узким терапевтическим индексом, на фоне терапии препаратом Тагриссо для выявления симптомов нарушения переносимости данных медикаментов в результате их возросшей экспозиции. В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с симвастатином (чувствительным субстратом CYP3A4) понижало AUC и Cmax симвастатина на 9% и 23%, соответственно. Эти изменения достаточно малы и, вероятно, не имеют клинического значения. Маловероятно возникновение фармакокинетических взаимодействий с субстратами изофермента CYP3A4. В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение препарата Тагриссо с фексофенадином (субстрат прегнан-Х-рецептора (РХR) и Р-gр) повышало АUС и Сmах фексофенадина на 56% и 76% после однократного приема препарата, и на 27% и 25% в равновесном состоянии, соответственно. Пациенты, принимающие сопутствующие препараты с узким терапевтическим диапазоном, распределение которых зависит от Р-gр (например, дигоксин, дабигатран, алискирен), должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления симптомов изменения переносимости в результате возросшей экспозиции сопутствующих препаратов на фоне применения препарата Тагриссо.

Хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Определение статуса мутации в гене EGFR: для назначения препарата Тагриссо в качестве адъювантной терапии НМРЛ после полной резекции опухоли, необходимо подтвердить наличие мутации в гене ЕGFR (делении в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21). Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли (биоптата или операционного материала), с помощью валидированного теста в клинической лаборатории. При рассмотрении вопроса о назначении препарата Тагриссо в качестве терапии местно-распространенного или метастатического НМРЛ, важно подтвердить наличие мутации в гене ЕGFR. Статус мутации необходимо определять в опухолевой ДНК, полученной из образца ткани опухоли, или в свободно циркулирующей опухолевой ДНК, полученной из образца плазмы крови, с помощью валидированного теста в клинической лаборатории. Следует использовать только надежные, обоснованные и чувствительные методы исследования с подтвержденной диагностической значимостью в определении статуса мутации в гене ЕGFR. Выявление у пациента мутации в гене ЕGFR (делеции в экзоне 19 или замены L858R в экзоне 21 - в случае терапии первой линии, или мутации Т790М - в случае прогрессирования заболевания во время или после терапии ингибитором тирозинкиназы ЕGFR) в ткани опухоли или плазме крови свидетельствует о наличии показания для применения препарата Тагриссо. В случае отрицательного результата тестирования плазмы крови рекомендуется определение мутации в ткани опухоли для исключения возможного ложноотрицательного результата при анализе свободно циркулирующей опухолевой ДНК. Интерстициальная болезнь легких: интерстициальная болезнь легких или сходные нежелательные реакции (например, пневмонит) отмечены у 3,7% пациентов и привели к летальному исходу у 0,3% (n=5) из 1479 пациентов, получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях АDAURА, FLAURА и АURА. Частота интерстициальной болезни легких составила 10,9% у японцев, 1,6% у других пациентов азиатской популяции и 2,5% у пациентов неазиатского происхождения. Медиана продолжительности лечения до развития интерстициальной болезни легких или сходных нежелательных реакций составила 2,8 месяцев. Следует незамедлительно оценивать состояние всех пациентов с острым развитием и/или необъяснимым ухудшением легочных симптомов (одышка, кашель, повышение температуры тела), чтобы исключить интерстициальную болезнь легких. Терапию препаратом Тагриссо следует приостановить на период обследования для уточнения этих симптомов. Если диагностирована интерстициальная болезнь легких, необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо. МультиФормная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз: сообщения о случаях мультиформной эритемы и токсического эпидермального некролиза в связи с приемом препарата Тагриссо регистрировались нечасто, о случаях синдрома Стивенса-Джонсона - редко. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При появлении возможных признаков и симптомов мультиформной эритемы необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При появлении возможных признаков и симптомов синдрома - Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза необходимо приостановить терапию препаратом Тагриссо. При диагностированном синдроме Стивена-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Тагриссо. Удлинение интервала QТс: по возможности, следует избегать применения осимертиниба у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QТ. Пациентам с хронической сердечной недостаточностью, нарушениями электролитного состава и пациентам, принимающим препараты, удлиняющие интервал QТс, следует периодически выполнять ЭКГ и определять концентрацию электролитов. Терапию необходимо приостановить у пациентов со значениями интервала QTс выше 500 мсек, выявленными хотя бы двукратно при повторных регистрациях ЭКГ, до уменьшения длительности интервала QТс менее 481 мсек или до исходного значения (если исходная длительность интервала QТс была не менее 481 мсек), а затем возобновить терапию с уменьшенной дозы препарата. Если на фоне удлинения интервала QТ развивается желудочковая тахикардия по типу «пируэт», полиморфная желудочковая тахикардия или признаки/симптомы тяжелого нарушения ритма сердца, терапию осимертинибом следует отменить. Нарушения сократимости сердца: снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50% было отмечено у 3,2% пациентов (40/1233), получавших препарат Тагриссо в клинических исследованиях, у которых ФВЛЖ оценивалась до начала терапии и, по крайней мере, однократно во время терапии. В плацебо- контролируемом исследовании АDAURА у 1,6% (5/312) пациентов, получавших препарат Тагриссо, и 1,5% (5/331) пациентов в группе плацебо было отмечено снижение ФВЛЖ не менее чем на 10 процентных пунктов и до уровня менее 50%. Доступные данные клинических исследований не позволяют сделать вывод о причинно-следственной связи снижения сократимости сердца с приемом препарата Тагриссо. Пациентам с факторами риска заболеваний сердца и сопутствующими состояниями, которые могут повлиять на ФВЛЖ, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ до начала лечения и на фоне терапии. Пациентам, у которых во время лечения возникают значимые кардиологические симптомы, следует контролировать функцию сердечно-сосудистой системы, в том числе, ФВЛЖ. Кератит: кератит был отмечен у 0,7% (n=10) из 1479 пациентов, получавших препарат Тагриссо в исследованиях АDAURА, FLAURА и АURА. При появлении возможных симптомов кератита, таких как острое развитие или усиление воспаления глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, боли в глазах и/или покраснения глаз необходимо срочно обратиться к офтальмологу. Апластическая анемия: были получены редкие сообщения о развитии апластической анемии, в некоторых случаях - с летальным исходом, в связи с терапией препаратом Тагриссо. До начала терапии следует информировать пациентов о признаках и симптомах апластической анемии, включающих такие симптомы как продолжающаяся лихорадка, образование кровоподтеков, кровотечение, бледность, но не ограничивающихся ими. При появлении возможных признаков и симптомов апластической анемии необходимо проводить пристальное медицинское наблюдение за пациентом и рассмотреть вопрос о приостановке или отмене терапии препаратом Тагриссо. При подтвержденном диагнозе апластической анемии необходимо отменить терапию препаратом Тагриссо. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами: препарат Тагриссо не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. С осторожностью: интерстициальное заболевание легких, удлинение интервала QТс, совместное применение с умеренными индукторами СYРЗА4 (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, модафинил). Применение при беременности и в период грудного вскармливания: контрацепция у мужчин и женщин: женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны избегать наступления беременности во время терапии препаратом Тагриссо. Пациентам следует рекомендовать использовать эффективную контрацепцию и после завершения лечения данным препаратом: в течение, как минимум 6 недель после окончания терапии для женщин и 4 месяцев для мужчин. Период беременности: отсутствуют данные о применении осимертиниба у беременных женщин. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности (эмбриолетальность, задержка развития плода, смерть новорожденных). Учитывая механизм действия и доклинические данные, применение осимертиниба в период беременности может причинить вред плоду. Не следует применять препарат Тагриссо во время беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих средства контрацепции. Период грудного вскармливания: неизвестно, выделяется ли осимертиниб или его метаболиты в грудное молоко. Недостаточно сведений об экскреции осимертиниба или его метаболитов в молоко животных. Однако осимертиниб и его метаболиты обнаруживались у щенков, получавших грудное вскармливание, и было отмечено отрицательное влияние на их рост и выживание. Нельзя исключать риск для детей, получающих грудное вскармливание. Необходимо прекратить грудное вскармливание во время терапии препаратом Тагриссо. Фертильность: отсутствуют данные о влиянии препарата Тагриссо на фертильность человека. Согласно результатам исследований, проведенных на животных, осимертиниб влияет на мужские и женские репродуктивные органы и может снижать фертильность.

3 года