Мабтера фл.(конц. д/р-ра д/инф.) 500мг/мл 50мл сатып алу Алматыда

1 мл препарата содержит: действующее вещество: ритуксимаб - 10 мг; вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат - 7,35 мг, полисорбат 80 - 0,70 мг, натрия хлорид - 9,00 мг, хлористоводородная кислота или натрия гидроксид (до pH 6,5), вода для инъекций до 1 мл.

Фармакодинамика: ритуксимаб - химерное моноклональное антитело мыши/человека, которое специфически связывается с трансмембранным антигеном CD20. Этот антиген расположен на пре-В-лимфоцитах и зрелых В-лимфоцитах, но отсутствует на стволовых гемопоэтических клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках, клетках других тканей и экспрессируется более чем в 95% случаев при В-клеточных неходжкинских лимфомах. Экспрессированный на клетке CD20 после связывания с антителом не интернализуется и перестает поступать с клеточной мембраны во внеклеточное пространство. CD20 не циркулирует в плазме в виде свободного антигена, и поэтому не конкурирует за связывание с антителом. Ритуксимаб связывается с антигеном CD20 на В-лимфоцитах и инициирует иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток. Возможные механизмы клеточного лизиса включают комплемент-зависимую цитотоксичность, антитело-зависимую клеточную цитотоксичность и индукцию апоптоза. Ритуксимаб повышает чувствительность линий В-клеточной лимфомы человека к цитотоксическому действию некоторых химиотерапевтических препаратов in vitro. Число В-клеток в периферической крови после первого введения препарата снижается ниже нормы и начинает восстанавливаться у пациентов с гематологическими злокачественными заболеваниями через 6 месяцев, достигая нормальных значений через 12 месяцев после завершения терапии, однако в некоторых случаях продолжительность периода восстановления количества В-клеток может быть больше. У пациентов с ревматоидным артритом продолжительность снижения количества В-клеток в периферической крови варьирует, большинству пациентов последующую терапию назначают до полного восстановления их количества. У небольшого числа пациентов наблюдается длительное снижение количества В-клеток в периферической крови (в течение двух и более лет после последней дозы препарата). У пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом снижение числа CD 19-положительных В-клеток в периферической крови до уровня менее 10 клеток/мкл происходит после двух первых инфузий ритуксимаба и у большинства пациентов сохраняется на данном уровне в течение 6 месяцев. Антихимерные антитела выявлены у 1,1% обследованных пациентов с неходжкинской лимфомой. Антимышиные антитела у обследованных пациентов не выявлены. Иммуногенность: при применении препарата Мабтера возможно развитие иммунного ответа. Результаты анализа иммуногенности, в частности, количество пациентов с положительным результатом иммуноферментного анализа (ИФА, ELISA) на антитела к ритуксимабу, могут зависеть от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Учитывая вышеизложенное, сравнение частоты обнаружения антител к ритуксимабу и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным. Пациенты с ревматоидным артритом: в клинических исследованиях у 10% пациентов с ревматоидным артритом были выявлены антитела к препарату. У большинства пациентов возникновение антител к препарату не было связано с клиническим ухудшением состояния или с увеличением риска развития реакций на последующие инфузии. Наличие антител к препарату может быть связано с усугублением инфузионных или аллергических реакций после второй инфузии последующих циклов. Недостаточное снижение количества В-клеток после получения последующих циклов отмечалось редко. Взрослые и дети с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом: в клиническом исследовании у взрослых с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 23% пациентов, получающих препарат Мабтера во время индукционной терапии, и 18% пациентов, получающих препарат Мабтера во время поддерживающей терапии, были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании у 16% детей были выявлены антитела к препарату. Ограниченные данные указывают на отсутствие сообщений о нежелательных реакциях у пациентов с выявленными антителами к препарату. В клинических исследованиях не было установлено прямой связи или негативного влияния антител к препарату на безопасность и эффективность терапии у взрослых пациентов и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Пациенты с пузырчаткой обыкновенной: в клиническом исследовании по применению ритуксимаба в комбинации с кратковременной схемой лечения преднизолоном в низких дозах в сравнении с длительным лечением стандартными дозами преднизолона к 18 месяцу терапии суммарно у 56% пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получающих препарат Мабтера (14 случаев индуцированы терапией, 5 случаев усугублены на фоне лечения), были выявлены антитела к препарату. В клиническом исследовании по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) в лечении пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести к 52 неделе терапии суммарно у 31,7% пациентов, получающих препарат Мабтера, были выявлены антитела к препарату (19 случаев индуцированы терапией, 1 случай усугубления на фоне лечения). В клинических исследованиях у пациентов с пузырчаткой обыкновенной не было установлено прямого негативного влияния присутствия антител к препарату на безопасность и эффективность терапии. Фармакокинетика: неходжкинская лимфома у взрослых пациентов: по данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с неходжкинской лимфомой при однократном или многократном введении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон) неспецифический клиренс (CL1), специфический клиренс (CL2) (вероятно, связанные с В-клетками или опухолевой нагрузкой) и объем распределения в плазме (V1) составляют 0,14 л/сутки, 0,59 л/сутки и 2,7 л, соответственно. Медиана терминального периода полувыведения (Т1/2) составляет 22 дня. Исходный уровень CD 19-положительных клеток и размер опухолевого очага влияет на С1л ритуксимаба 375 мг/м2 внутривенно (в/в) 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Показатель CL2 выше у пациентов с более высоким уровнем CD 19-положительных клеток или большим размером опухолевого очага. Индивидуальная вариабельность С1л сохраняется и после коррекции размера опухолевого очага и уровня CD 19-положительных клеток. Относительно небольшие изменения показателя V1 зависят от величины площади поверхности тела (1,53-2,32 м2) и от химиотерапии по схеме CHOP и составляют 27,1% и 19,0%, соответственно. Возраст, пол, расовая принадлежность, общее состояние по шкале ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) не влияют на фармакокинетику ритуксимаба. Таким образом, коррекция дозы ритуксимаба в зависимости от выше перечисленных факторов значимо не влияет на фармакокинетическую вариабельность. Средняя максимальная концентрация (Сmах) возрастает после каждой инфузии: после первой инфузии составляет 243 мкг/мл, после четвертой инфузии - 486 мкг/мл, а после восьмой - 550 мкг/мл. Минимальная и максимальная концентрации препарата обратно пропорционально коррелируют с исходным числом CD 19-положительных В-клеток и величиной опухолевой нагрузки. При эффективном лечении медиана равновесной концентрации препарата выше. Медиана равновесной концентрации препарата выше у пациентов с гистологическими подтипами опухоли В, С и D (классификация IWF - International Working Formulation), чем с подтипом А. Следы ритуксимаба можно обнаружить в организме в течение 3-6 месяцев после последней инфузии. Фармакокинетический профиль препарата Мабтера (6 инфузий по 375 мг/м2) в комбинации с 6 циклами химиотерапии CHOP был практически таким же, как и при монотерапии. Распространенная CD20-положительная диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома Беркитта/лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз) или Беркиттоподобная лимфома у пациентов детского возраста: в клиническом исследовании у пациентов детского возраста с распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой фармакокинетика была изучена в подгруппе из 35 пациентов в возрасте от 3 лет и старше. Фармакокинетика в двух возрастных группах (>/=3 до <12 лет и >/=12 до <18 лет) была сопоставима. После двух в/в инфузий препарата Мабтера в дозе 375 мг/м2 во время каждого из двух индукционных циклов терапии (циклы 1 и 2) с последующим введением одной в/в инфузии препарата Мабтера в дозе 375 мг/м2 во время каждого из циклов консолидационной терапии (циклы 3 и 4) максимальная концентрация была наибольшей после четвертой инфузии (цикл 2), среднее геометрическое значение составило 347 мкг/мл, последующее более низкое среднее геометрическое значение максимальной концентрации составило 247 мкг/мл (цикл 4). При применении данного режима дозирования сохранялись остаточные уровни препарата (средние геометрические: 41,8 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 2; после цикла 1), 67,7 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 3; после цикла 2) и 58,5 мкг/мл (перед введением препарата в цикле 4; после цикла 3)). Медиана периода полувыведения у пациентов детского возраста от 3 лет и старше составляла 26 дней. Фармакокинетические характеристики препарата Мабтера у пациентов детского возраста с распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой были сопоставимы с теми, которые наблюдались у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой. Фармакокинетические данные для возрастной группы >/=6 месяцев до <3 лет отсутствуют, однако прогноз популяционной фармакокинетики подтверждает сопоставимую системную экспозицию (AUC, Ctrough) в этой возрастной группе и у пациентов в возрасте >/=3 лет. Меньший исходный размер опухоли связан с более высокой экспозицией вследствие более низкого значения, зависимого от времени клиренса, однако уровни системной экспозиции, на которые влияют различные размеры опухоли, остаются в диапазоне экспозиции, которая была эффективна и имела приемлемый профиль безопасности. Прогнозируемые фармакокинетические параметры после введения препарата Мабтера у пациентов детского возраста с распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Ctrough (мкг/мл) (возрастная группа): 47,5 (0,01-179) (>/=6 мес до <3 лет) – 51,4 (0,00-182) (>/=3 до <12 лет) – 44,1 (0,00-149) (>/=12 до <18 лет); AUCциклы 1-4 (мкг х сут/мл): 13501 (278-31070) – 11609 (135-31157) – 11467 (110-27066). Результаты представлены в качестве медианы (мин-макс); значение Ctrough представляет собой значение, полученное перед введением препарата в цикле 4. Хронический лимфолейкоз: средняя Сmах после пятой инфузии препарата Мабтера в дозе 500 мг/м2 составляет 408 мкг/мл. Ревматоидный артрит: после двух в/в инфузий по 1000 мг с двухнедельным перерывом средняя Сmах ритуксимаба - 369 мкг/мл, средний Т1/2 – 19,2-20,8 дней, средний системный клиренс – 0,23 л/сутки и объем распределения в равновесном состоянии – 4,6 л. После проведения второй инфузии средняя Сmах на 16-19% выше по сравнению с первой инфузией. При проведении повторного курса лечения фармакокинетические параметры ритуксимаба сопоставимы с первым курсом лечения. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: данные популяционного фармакокинетического анализа у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом после четырех инфузий препарата Мабтера в дозе 375 мг/м2 1 раз в неделю представлены ниже. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом: количество пациентов (параметр): 25 (дети с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом) – 97 (взрослые с гранулематозом с полиангиитом и микрокопическим полиангиитом); медиана Т1/2, дни: 22 – 23; средний клиренс, л/сутки: 0,221 – 0,313; объем распределения, л: 2,27 – 4,5. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у взрослых при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как при ревматоидном артрите. Фармакокинетические параметры ритуксимаба у детей при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите были практически такими же, как у взрослых при гранулематозе с полиангиитом и микроскопическом полиангиите, принимая во внимание влияние площади поверхности тела на клиренс и параметры объема распределения. Пузырчатка обыкновенная: данные популяционного фармакокинетического анализа после четырех инфузий препарата Мабтера в дозе 1000 мг на 1, 15, 168 и 182 дни исследования по оценке эффективности и безопасности ритуксимаба по сравнению с ММФ в лечении пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести представлены ниже. Популяционный фармакокинетический анализ у взрослых пациентов с пузырчаткой обыкновенной: медиана Т1/2, дни (параметр): 21,1 (1-й курс доза 1000 мг, день введения 1 и день введения 15 (курс терапии)) – 26,2 (2-й курс доза 1000 мг, день введения 168 и день введения 182 (курс терапии)); средний клиренс, л/сутки: 391 – 247; объем распределения, л: 3,52 – 3,52. После первого курса терапии фармакокинетические параметры ритуксимаба у пациентов с пузырчаткой обыкновенной были практически такими же, как у пациентов при гранулематозе с полиангиитом/микроскопическом полиангиите и при ревматоидном артрите. После второго курса терапии средний клиренс ритуксимаба снизился на 28%, в то время как центральный объем распределения не изменился. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов: пол: объем распределения и клиренс ритуксимаба с поправкой на площадь поверхности тела у мужчин несколько больше, чем у женщин, коррекции дозы ритуксимаба не требуется. Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: фармакокинетические данные у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью отсутствуют. Дети: влияние площади поверхности тела на фармакокинетику ритуксимаба оценивалось в популяционном фармакокинетическом анализе данных пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, который включал 9 детей (>/=6 лет до <12 лет) и 16 подростков (от 12 до <18 лет). Площадь поверхности тела была значимой ковариатой, влияющей на фармакокинетику ритуксимаба.

Препарат Мабтера должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Препарат Мабтера в лекарственной форме «концентрат для приготовления раствора для инфузий» не предназначен для подкожного введения. Премедикация и профилактические препараты: перед каждым применением препарата Мабтера всегда необходимо проводить премедикацию, включающую антипиретик и антигистаминный препарат (например, парацетамол и дифенгидрамин). В случае применения препарата Мабтера у взрослых патентов с хроническим лимфолейкозом и неходжкинской лимфомой не в комбинации с химиотерапией, содержащей глюкокортикостероиды, в состав премедикации также входят глюкокортикостероиды. У пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой премедикация парацетамолом и антигистаминным препаратом (дифенгидрамин или его аналог) должна быть проведена за 30-60 минут до начала каждой в/в инфузии препарата Мабтера. Кроме того, пациенты также будут получать преднизолон в рамках 1 курса циклофосфамида, винкристина, преднизолона, доксорубицина, метотрексата (COPADM) во время первого в/в введения препарата Мабтера. В рамках 2 курса COPADM и последующих курсов препарата Мабтера, цитарабина, этопозида, преднизолон не вводится во время в/в введения препарата Мабтера. С целью снижения риска возникновения синдрома лизиса опухоли у пациентов с хроническим лимфолейкозом рекомендуется профилактическое обеспечение адекватной гидратации и введение урикостатиков за 48 часов до начала терапии. С целью снижения частоты и тяжести острых инфузионных реакций и/или синдрома высвобождения цитокинов у пациентов с хроническим лимфолейкозом и содержанием лимфоцитов >25 х 10 9/л рекомендуется в/в введение преднизона/преднизолона в дозе 100 мг непосредственно перед введением препарата Мабтера. Пациентам с ревматоидным артритом, пузырчаткой обыкновенной, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом следует проводить премедикацию метилпреднизолоном в дозе 100 мг в/в за 30 мин до начала каждой инфузии препарата Мабтера для уменьшения частоты и тяжести инфузионных реакций. Взрослым пациентам с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется вводить метилпреднизолон в дозе 1000 мг/сут в течение 1-3 дней до первой инфузии препарата Мабтера (последнюю дозу метилпреднизолона можно ввести в день проведения первой инфузии препарата Мабтера). Затем вводят преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут перорально (но не более 80 мг/сут с максимально быстрым снижением дозы согласно клинической необходимости) во время и после завершения 4 недельного индукционного курса терапии препаратом Мабтера. Во время и после завершения терапии препаратом Мабтера у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом или с пузырчаткой обыкновенной рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) согласно локальным клиническим рекомендациям. У детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом перед первой в/в инфузией препарата Мабтера следует провести терапию метилпреднизолоном в/в в дозе 30 мг/кг/сут (но не более 1 г/сут) в течение 3 дней для терапии тяжелых симптомов васкулита. Перед первой инфузией препарата Мабтера пациент может получить до 3 дополнительных суточных доз (30 мг/кг) метилпреднизолона в/в. После окончания в/в введения метилпреднизолона пациенты должны получать пероральный преднизолон в дозе 1 мг/кг/сут (но не более 60 мг/сут) с максимально быстрым снижением дозы последнего согласно клинической необходимости. До и после завершения терапии препаратом Мабтера у детей старше 2 лет с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) или микроскопическим полиангиитом рекомендуется проведение профилактики пневмоцистной пневмонии (вызываемой Pneumocystis jirovecii) в зависимости от ситуации. Стандартный режим дозирования: перед применением препарата Мабтера следует внимательно ознакомиться с инструкцией и убедиться, что лекарственная форма препарата («концентрат для приготовления раствора для инфузий» или «раствор для подкожного введения») и дозировка соответствуют назначенным пациенту. Неходжкинская лимфома: неходжкинская лимфома низкой степени злокачественности или фолликулярная лимфома у взрослых пациентов: комбинированная терапия: у ранее нелеченных пациентов или пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой рекомендуемая доза препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией в рамках индукционной терапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела на цикл, продолжительность терапии до 8 циклов. Препарат Мабтера следует вводить в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида в качестве компонента терапии при необходимости. Поддерживающая терапия: ранее нелеченные пациенты с фолликулярной лимфомой: для поддерживающей терапии у пациентов с ранее нелеченной фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 2 месяца (начиная через 2 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или максимально допустимого периода применения 2 года (всего 12 инфузий). Пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой: для поддерживающей терапии у пациентов с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой, ответивших на индукционную терапию, рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в 3 месяца (начиная через 3 месяца после последней дозы индукционной терапии) до прогрессирования заболевания или достижения максимально допустимого периода применения 2 года (всего 8 инфузий). Монотерапия: пациенты с рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомой: у взрослых пациентов с фолликулярной лимфомой III-IV стадии, резистентной к химиотерапии или находящейся в стадии второго либо последующего рецидива после химиотерапии, рекомендуемая доза препарата Мабтера в рамках индукционной монотерапии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель. При повторном лечении препаратом Мабтера в рамках монотерапии у пациентов, которые ответили на предшествующую монотерапию препаратом Мабтера по поводу рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфомы, рекомендуемая доза составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю, в течение 4 недель. Диффузная В-крупноклеточная неходжкинская лимфома v взрослых пациентов: препарат Мабтера следует применять в комбинации с химиотерапией по схеме CHOP. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого цикла химиотерапии после в/в введения глюкокортикостероида по схеме CHOP, всего 8 циклов. Безопасность и эффективность препарата Мабтера, применяемого в комбинации с другими схемами химиотерапии при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме, не установлены. Коррекция дозы в ходе терапии: не рекомендуется снижать дозу препарата Мабтера. Если препарат Мабтера вводится в комбинации с химиотерапией, снижение дозы химиотерапевтических лекарственных средств проводят в соответствии со стандартными рекомендациями. Хронический лимфолейкоз: в комбинации с химиотерапией (у пациентов, ранее не получавших стандартную терапию и при рецидивирующем/химиоустойчивом лимфолейкозе) рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в день 0 первого цикла, затем 500 мг/м2 площади поверхности тела в день 1 каждого последующего цикла, всего 6 циклов. Химиотерапию проводят после в/в введения препарата Мабтера. Ревматоидный артрит: курс лечения препаратом Мабтера состоит из двух в/в инфузий по 1000 мг. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, вторая в/в инфузия 1000 мг проводится через 2 недели. Необходимость в повторных курсах терапии рекомендуется оценивать через 24 недели после предыдущего курса. Повторное применение проводится в случае наличия остаточной активности заболевания, в ином случае повторное лечение необходимо отложить до возобновления активности заболевания. Согласно доступным данным, клинический ответ обычно достигается в течение 16-24 недель после начального курса терапии. Следует с осторожностью рассматривать продолжение лечения у пациентов без признаков терапевтического эффекта в пределах данного периода времени. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: индукция ремиссии у взрослых пациентов: у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом рекомендуемая доза препарата Мабтера в рамках терапии индукции ремиссии составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель (всего 4 инфузии). Поддерживающая терапия у взрослых пациентов: после индукции ремиссии препаратом Мабтера поддерживающую терапию взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом следует начинать не ранее, чем через 16 недель после предыдущего введения препарата Мабтера. После индукции ремиссии другими иммуносупрессантами в соответствии со стандартами лечения, поддерживающую терапию препаратом Мабтера следует начинать в течение 4 недельного периода после достижения ремиссии. Препарат Мабтера следует вводить в виде двух в/в инфузий по 500 мг с интервалом в 2 недели, с последующим введением в/в инфузии 500 мг каждые 6 месяцев. После достижения ремиссии (отсутствия клинических признаков и симптомов) пациенты должны получать препарат Мабтера на протяжении как минимум 24 месяцев. У пациентов с более высоким риском рецидива лечащий врач должен рассмотреть возможность более продолжительного периода проведения поддерживающей терапии препаратом Мабтера - до 5 лет. Пузырчатка обыкновенная: рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера для лечения пузырчатки обыкновенной составляет 1000 мг в виде в/в инфузии, затем через 2 недели проводят вторую в/в инфузию 1000 мг в комбинации с терапией глюкокортикостероидами с постепенным снижением дозы последних. Поддерживающая терапия: поддерживающую инфузию препарата Мабтера в дозе 500 мг в/в следует проводить на 12 и 18 месяц терапии, затем каждые 6 месяцев, основываясь на оценке клинической ситуации. Применение в случае рецидива: в случае рецидива пациенты могут получать 1000 мг препарата Мабтера в/в. Лечащему врачу следует рассмотреть необходимость возобновления терапии глюкокортикостероидами или увеличения их дозы на основании оценки клинической ситуации. Последующие инфузии препарата Мабтера следует начинать не ранее чем через 16 недель после предыдущего введения препарата. Особые группы пациентов: пациенты детского возраста: В-клеточная неходжкинская лимфома: у пациентов детского возраста >/=6 месяцев до <18 лет с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой препарат Мабтера должен применяться в комбинации с системной Lymphome Malin В (LMB) химиотерапией. Всего шесть в/в инфузий препарата Мабтера будут добавлены к индукционным курсам химиотерапии COPDAM1 и COPDAM2 и двум консолидационным курсам цитарабина и метотрексата (СYМ)/цитарабина и этопозида (CYVE), по два во время каждого из двух индукционных курсов и по одному во время каждого из двух консолидационных курсов. Рекомендуемая доза препарата Мабтера составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии. Доза препарата Мабтера у пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой: 1 курс индукционной терапии (COPDAM1) (предварительная фаза (COP), цикл): день минус 2 (соответствует 6 дню предварительной фазы), 1-я инфузия препарата Мабтера (препарат Мабтера не вводится, день терапии) - во время 1 курса индукционной терапии преднизолон назначается в составе курса химиотерапии и должен вводиться перед введением препарата Мабтера (особенности применения); день 1, 2-я инфузия препарата Мабтера - препарат Мабтера вводится через 48 часов после первой инфузии препарата Мабтера. 2 курс индукционной терапии (COPDAM2): день минус 2, 3-я инфузия препарата Мабтера - во время второго курса индукционной терапии преднизолон не назначается при введении препарата Мабтера; день 1, 4-я инфузия препарата Мабтера - препарат Мабтера вводится через 48 часов после введения третьей инфузии препарата Мабтера. 1 курс консолидационной терапии (CYM/CYVE): день 1, 5-я инфузия препарата Мабтера - преднизолон не назначается при введении препарата Мабтера. 2 курс консолидационной терапии (CYM/CYVE): день 1, 6-я инфузия препарата Мабтера - преднизолон не назначается при введении препарата Мабтера. 1 курс поддерживающей терапии (М1): дни с 25 по 28, 2-го курса консолидационной терапии (CYVE) препарат Мабтера не вводится - начинается, когда после 2-го курса консолидационной терапии (CYVE) в периферической крови значение АЧН > 1,0 х 10 9/л, а тромбоцитов > 100 х 10 9/л. 2 курс поддерживающей терапии (М2): день 28, 1-го курса поддерживающей терапии (М1) препарат Мабтера не вводится - нет. План лечения пациентов детского возраста с неходжкинской лимфомой: лечение препаратом Мабтера и сопутствующая химиотерапия: группа В (план лечения): стадия III с высоким уровнем активности ЛДГ (> N х 2), стадия IV без вовлечения ЦНС (стадия заболевания) - после предварительной фазы, следуют 4 курса терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) c HDMTX 3 мг/м 2 и 2-а курса консолидационной терапии (CYM) (особенности применения). Группа С: группа С1: BAL без вовлечения ЦНС, стадия IV и BAL с вовлечением ЦНС и без вовлечения СМЖ; Группа С3: BAL с вовлечением СМЖ, стадия IV с вовлечением СМЖ - после предварительной фазы следуют 6 курсов терапии: 2 курса индукционной терапии (COPADM) с HDMTX 8 мг/м2, 2 курса консолидационной терапии (CYVE) и 2 курса поддерживающей терапии (M1 и М2). Последующие курсы терапии следует проводить сразу же после восстановления показателей периферической крови, и как только это позволяет состояние пациента, за исключением курсов поддерживающей терапии, которые проводятся с 28-дневным интервалом. BAL – лейкоз Беркитта (зрелый В-клеточный острый лейкоз); HDMTX – метотрексат в высоких дозах; ЛДГ – лактатдегидрогеназа; СМЖ – спинномозговая жидкость; ЦНС – центральная нервная система. Коррекция дозы препарата Мабтера, кроме как в соответствии с площадью поверхности тела, не требуется. Препарат Мабтера не следует применять у детей младше 6 месяцев с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Данные по применению препарата Мабтера у пациентов младше 3 лет с В-клеточной неходжкинской лимфомой ограничены. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера у детей (>/= 6 месяцев до <18 лет) по онкологическим показаниям, отличным от ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы, не установлены. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: индукция ремиссии: рекомендуемый режим дозирования препарата Мабтера в рамках терапии индукции ремиссии у детей старше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита составляет 375 мг/м2 площади поверхности тела в виде в/в инфузии 1 раз в неделю в течение 4 недель. Безопасность и эффективность применения препарата Мабтера у детей (>/=2 до <18 лет) по аутоиммунным показаниям, отличным от активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) или микроскопического полиангиита, не установлены. Препарат Мабтера не следует применять у детей младше 2 лет с тяжелыми формами активного гранулематоза с полиангиитом или микроскопического полиангиита из-за вероятности нарушения иммунного ответа после вакцинации от распространенных детских заболеваний, предупреждаемых вакцинацией (например, корь, паротит, краснуха и полиомиелит). Пожилой возраст: у пациентов пожилого возраста (>65 лет) коррекции дозы не требуется. Способ применения: препарат Мабтера вводят только в/в капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя! Следует тщательно наблюдать за пациентами с целью выявления первых признаков синдрома высвобождения цитокинов. Следует немедленно прекратить инфузию препарата пациентам, у которых развились симптомы тяжелых реакций, особенно тяжелой одышки, бронхоспазма или гипоксии. У пациентов с неходжкинской лимфомой следует также оценивать наличие признаков синдрома лизиса опухоли, включая соответствующие лабораторные тесты, и легочной инфильтрации по данным рентгенографии органов грудной клетки. Не следует повторно начинать инфузию препарата до полного разрешения всех симптомов, нормализации лабораторных показателей и данных рентгенографии органов грудной клетки. При этом инфузию можно возобновить со скоростью, составляющей не более половины от предыдущей скорости введения. Если аналогичные тяжелые нежелательные реакции (HP) возникают во второй раз, следует серьезно рассмотреть вопрос о прекращении лечения в индивидуальном порядке. Выраженность инфузионных реакций легкой или средней степени тяжести обычно уменьшается в ответ на снижение скорости инфузии. Скорость инфузии может быть увеличена по мере купирования симптомов. Первая инфузия: рекомендуемая начальная скорость первой инфузии 50 мг/ч; после первых 30 минут скорость можно увеличивать на 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой: рекомендуемая начальная скорость инфузии 0,5 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч); скорость можно увеличивать на 0,5 мг/кг/ч каждые 30 мин при отсутствии гиперчувствительности или инфузионных реакций, доводя до максимальной скорости 400 мг/ч. Последующие инфузии: все показания: последующие инфузии препарата Мабтера можно начинать со скорости 100мг/ч и увеличивать скорость на 100 мг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты детского возраста с неходжкинской лимфомой: последующие инфузии препарата Мабтера можно начинать со скорости 1 мг/кг/ч (максимально 50 мг/ч) и увеличивать скорость на 1 мг/кг/ч каждые 30 мин до максимальной скорости 400 мг/ч. Пациенты с ревматоидным артритом: альтернативная схема увеличения скорости последующих инфузий: если у пациента ранее не наблюдалось развития серьезных инфузионных реакций при введении препарата Мабтера в дозе 1000 мг в рамках стандартной схемы введения препарата, возможно более быстрое проведение второй и последующих инфузий препарата Мабтера, разведенного до концентрации, аналогичной предыдущим инфузиям (4 мг/мл в 250 мл раствора). В течение первых 30 мин препарат вводят со скоростью 250 мг/ч, последующие 90 мин - со скоростью 600 мг/ч. В случае хорошей переносимости более быстрой инфузии данную схему можно использовать при последующих инфузиях. Не следует применять альтернативную схему увеличения скорости последующих инфузий у пациентов с клинически значимыми сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе аритмиями, а также при наличии в анамнезе серьезных инфузионных реакций на введение биологических препаратов, в том числе препарата Мабтера. Правила приготовления и хранения раствора: подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Мабтера. Необходимое количество препарата набирают и разводят до расчетной концентрации (1-4 мг/мл) в инфузионном флаконе (пакете) с 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий или 5% раствором декстрозы (растворы должны быть стерильными и апирогенными). Для перемешивания аккуратно переворачивают флакон (пакет) во избежание пенообразования. Перед введением необходимо осмотреть раствор на предмет отсутствия посторонних примесей или изменения окраски. С точки зрения микробиологической чистоты приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В случаях, когда раствор не был использован сразу после приготовления, за время и условия хранения отвечает медицинский специалист, готовивший раствор. Приготовленный раствор не должен храниться более 24 часов при температуре 2-8 С, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Гиперчувствительность к ритуксимабу, любому компоненту препарата или к белкам мыши. Острые тяжелые инфекционные заболевания. Выраженный первичный или вторичный иммунодефицит. Детский возраст до 6 месяцев для пациентов с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Детский возраст до 2 лет для пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. Детский возраст до 18 лет для пациентов с неходжкинской лимфомой (за исключением СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы), хроническим лимфолейкозом, ревматоидным артритом и пузырчаткой обыкновенной (эффективность и безопасность не установлены). Беременность и период грудного вскармливания: Тяжелая сердечная недостаточность (класс IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)) или тяжелое, неконтролируемое заболевание сердца при ревматоидном артрите, гранулематозе с полиангиитом, микроскопическом полиангиите и пузырчатке обыкновенной.

Опыт применения препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза у взрослых пациентов: резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии неходжкинской лимфомы и хронического лимфолейкоза основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Эти пациенты получали лечение препаратом Мабтера® в качестве монотерапии (в рамках индукционной терапии либо в рамках поддерживающего лечения после индукционной терапии) или в комбинации с химиотерапией. Наиболее часто наблюдаемыми HP у пациентов, получавших препарат Мабтера, были инфузионные реакции, которые в большинстве случаев наблюдались при первой инфузии. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составила менее 1% после применения восьмой дозы препарата Мабтера. Инфекции (преимущественно бактериальные и вирусные) развились приблизительно у 30- 55% пациентов с неходжкинской лимфомой в ходе клинических исследований и у 30-50% пациентов с хроническим лимфолейкозом во время клинических исследований. Наиболее часто сообщались/наблюдались следующие серьезные HP: инфузионные реакции (включая синдром высвобождения цитокинов, синдром лизиса опухоли); инфекции; явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Сообщалось о других серьезных нежелательных лекарственных реакциях, включая реактивацию вируса гепатита В и прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию (PML). Данные по частоте возникновения HP, отмеченных при применении препарата Мабтера в виде монотерапии или в комбинации с химиотерапией, обобщены ниже. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - <1/10); нечасто (>/=1/1000 - <1/100); редко (>/=1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Для HP, отмеченных только в период пострегистрационного наблюдения и частота возникновения которых не поддавалась оценке, указано «частота неизвестна». HP, отмеченные в клинических исследованиях или в период пострегистрационного наблюдения у пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом, получавших препарат Мабтера в виде монотерапии/ поддерживающей терапии или в комбинации с химиотерапией: инфекции и инвазии: очень часто – бактериальные инфекции, вирусные инфекции, бронхит; часто – сепсис, пневмония, инфекции, сопровождающиеся повышением температуры тела, опоясывающий герпес, инфекции дыхательных путей, грибковые инфекции, инфекции неизвестной этиологии, острый бронхит, синусит, гепатит В; редко – серьезные вирусные инфекции, пневмоцистная пневмония; очень редко – PML. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, панцитопения, гранулоцитопения; нечасто – нарушения свертываемости крови, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лимфаденопатия; очень редко – транзиторное повышение сывороточных уровней lgM3; частота неизвестна – поздняя нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: очень часто – инфузионные реакции, ангионевротический отек; часто – гиперчувствительность; редко – анафилаксия; очень редко – синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, сывороточная болезнь; частота неизвестна – связанная с инфузией острая обратимая тромбоцитопения. Нарушения метаболизма и питания: часто – гипергликемия, снижение массы тела, периферический отек, отек лица, повышение активности ЛДГ, гипокальциемия. Психические расстройства: нечасто – депрессия, нервозность. Нарушения со стороны нервной системы: часто – парестезия, гипестезия, возбуждение, бессонница, вазодилатация, головокружение, тревога; нечасто – дисгевзия; очень редко – периферическая нейропатия, паралич лицевого нерва; частота неизвестна – невропатия черепно-мозговых нервов, потеря других видов чувствительности. Нарушения со стороны органа зрения: часто – нарушение слезоотделения, конъюктивит; очень редко – потеря зрения. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: часто – шум в ушах, боль в ушах; частота неизвестна – потеря слуха. Нарушения со стороны сердца: часто – инфаркт миокарда, аритмия, мерцательная аритмия, тахикардия, нарушение со стороны сердца; нечасто – недостаточность левого желудочка, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, стенокардия, ишемия миокарда, брадикардия; редко – тяжелые нарушения со стороны сердца; очень редко – сердечная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение артериального давления, ортостатическая гипотензия, понижение артериального давления; очень редко – васкулит (преимущественно кожный), лейкоцитокластический васкулит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – бронхоспазм, респираторные заболевания, боли в грудной клетке, одышка, усиление кашля, ринит; нечасто – бронхиальная астма, облитерирующий бронхиолит, нарушение функции легких, гипоксия; редко – интерстициальная болезнь легких; очень редко – дыхательная недостаточность; частота неизвестна – инфильтрация легких. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто – тошнота; часто – рвота, диарея, боль в животе, дисфагия, стоматит, запор, диспепсия, анорексия, першение в горле; нечасто – увеличение живота; очень редко – перфорация желудочно-кишечного тракта. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – зуд, сыпь, алопеция; часто – крапивница, потливость, повышенное потоотделение ночью, заболевание со стороны кожи; очень редко – тяжелые буллезные реакции, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечный гипертонус, миалгия, артралгия, боль в спине, боль в области шеи, боль. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко – почечная недостаточность. Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – лихорадка, озноб, астения, головная боль; часто – боль в очагах опухоли, приливы, слабость, гриппоподобный синдром, утомляемость, озноб, полиорганная недостаточность; нечасто – боль в месте инъекции. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение концентрации иммунолобулинов G (lgG). Следующие термины отмечали как нежелательные явления в клинических исследованиях, однако при терапии препаратом Мабтера о них сообщалось с одинаковой или меньшей частотой по сравнению с контрольными группами: гематотоксичность, нейтропеническая инфекция, инфекция мочевыводящих путей, нарушение чувствительности, пирексия. В клинических исследованиях у более чем 50% пациентов регистрировались признаки и симптомы, характерные для инфузионной реакции. Они наблюдались преимущественно во время первой инфузии, обычно в первый или второй час с начала инфузии. Эти симптомы включали в основном лихорадку, озноб и дрожь. Другие симптомы включали приливы, ангионевротический отек, бронхоспазм, рвоту, тошноту, крапивницу/сыпь, утомляемость, головную боль, першение в горле, ринит, зуд, боль, тахикардию, повышение артериального давления, понижение артериального давления, одышку, диспепсию, астению и признаки синдрома лизиса опухоли. Тяжелые инфузионные реакции (такие как бронхоспазм, понижение артериального давления) возникали в 12% случаев. В некоторых случаях сообщалось о дополнительных реакциях: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, отек легких и острая обратимая тромбоцитопения. Обострение имевшихся ранее заболеваний сердца, таких как стенокардия, застойная сердечная недостаточность или тяжелые нарушения со стороны сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, мерцательная аритмия); отек легких, полиорганная недостаточность, синдром лизиса опухоли, синдром высвобождения цитокинов, почечная недостаточность и дыхательная недостаточность отмечали с меньшей или неизвестной частотой. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции существенно уменьшалась при последующих инфузиях препарата и составляла <1% к восьмому циклу терапии, содержащей препарат Мабтера. Описание отдельных нежелательных реакций: инфекции: препарат Мабтера вызывает истощение пула В-клеток у 70-80% пациентов, однако только у небольшой части пациентов его применение сопровождалось снижением концентрации иммуноглобулинов в сыворотке крови. В рандомизированных исследованиях локализованные кандидозные инфекции, а также опоясывающий герпес отмечали с более высокой частотой в группах терапии препаратом Мабтера. Тяжелые инфекции были отмечены примерно у 4% пациентов, получавших лечение препаратом Мабтера в качестве монотерапии. При терапии препаратом Мабтера наблюдалось увеличение общей частоты инфекций, в том числе инфекций 3 или 4 степени тяжести в течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет при сравнении с группой наблюдения. Не наблюдалось кумулятивной токсичности в отношении инфекций, зарегистрированных в течение 2-летнего периода терапии. Кроме того, во время терапии препаратом Мабтера отмечали другие тяжелые вирусные инфекции (первичная инфекция, реактивация вируса или обострение), некоторые из которых привели к летальному исходу. Большинство пациентов получали препарат Мабтера в сочетании с химиотерапией или в сочетании с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Примерами таких тяжелых вирусных инфекций являются инфекции, вызванные герпесвирусами (цитомегаловирус, Varicella Zoster и Herpes simplex), полиомавирусом JC (PML) и вирусом гепатита С. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи PML с летальным исходом у пациентов после прогрессирования заболевания и повторного лечения. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В, большинство из которых наступало у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. У пациентов с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом частота гепатита В (реактивация вируса гепатита В и первичная инфекция) 3 и 4 степени тяжести в группе R-FC составила 2% по сравнению с 0% в группе FC. При назначении препарата Мабтера по показаниям, не предусмотренным инструкцией по медицинскому применению, у пациентов с ранее диагностированной саркомой Капоши наблюдалось прогрессирование саркомы (большинство пациентов были ВИЧ-положительными). Нежелательные реакции со стороны системы крови: в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера в течение 4 недель отклонения гематологических показателей от нормы наблюдались у меньшей части пациентов и имели, как правило, легкий и обратимый характер. Тяжелая (3 и 4 степени тяжести) нейтропения отмечена у 4,2% пациентов, анемия тяжелой степени тяжести - у 1,1% пациентов, и тромбоцитопения тяжелой степени тяжести - у 1,7% пациентов. В течение курса поддерживающей терапии препаратом Мабтера продолжительностью до 2 лет с более высокой частотой по сравнению с группой наблюдения отмечали развитие лейкопении (5% по сравнению с 2%, 3 и 4 степень тяжести) и нейтропении (10% по сравнению с 4%, 3 и 4 степень тяжести). Частота возникновения тромбоцитопении была низкой (<1%, 3 и 4 степени тяжести) и не отличалась между группами терапии. В исследованиях препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией следующие явления обычно наблюдались чаще, чем при использовании только химиотерапии: лейкопения 3 и 4 степени тяжести (88% по схеме R-CHOP по сравнению с 79% по схеме CHOP; 23% по схеме R-FC по сравнению с 12% по схеме FC), нейтропении (24% по схеме R-CVP (ритуксимаб + циклофосфамид, винкристин, преднизолон) по сравнению с 14% по схеме CVP; 97% по схеме R-CHOP по сравнению с 88% по схеме CHOP, 30% по схеме R-FC по сравнению с 19% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение) и панцитопения (3% по схеме R-FC по сравнению с 1% по схеме FC у пациентов с хроническим лимфолейкозом, ранее не получавших лечение). Тем не менее, более высокая частота развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Мабтера в комбинации с химиотерапией, не ассоциировалась с повышением частоты возникновения инфекционных и паразитарных заболеваний по сравнению с пациентами, получавшими только химиотерапию. В исследованиях у ранее нелеченых пациентов и пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом, было установлено, что примерно у 25% пациентов, получавших лечение по схеме R-FC, нейтропения характеризовалась длительным течением (уровень нейтрофилов сохранялся ниже 1 х 10 9/л с 24 по 42 день после введения последней дозы) или более поздними сроками манифестации (уровень нейтрофилов ниже 1 х 10 9/л по истечении 42 дня после введения последней дозы у пациентов с отсутствием предшествующей длительной нейтропении или с разрешившейся до 42 дня нейтропенией) после проведения терапии по схеме препарат Мабтера в комбинации с FC. Различий в частоте возникновения анемии не отмечали. Сообщали о нескольких случаях поздней нейтропении, развившихся более чем через четыре недели после последней инфузии препарата Мабтера. В исследовании первой линии терапии хронического лимфолейкоза у пациентов с заболеванием в стадии С по классификации Binet отмечали больше нежелательных явлений в группе R-FC по сравнению с группой FC (83% по сравнению с 71% соответственно). Сообщалось о случаях развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести в исследованиях у пациентов с рецидивирующим или химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом: у 11% пациентов в группе R-FC по сравнению с 9% пациентов в группе FC. В исследованиях применения препарата Мабтера® у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема после начала терапии наблюдалось транзиторное повышение концентрации IgM в сыворотке крови, которое, вероятно, ассоциируется с повышенной вязкостью крови и связанными с этими симптомами. Транзиторное повышение концентрации IgM обычно возвращается к минимальному исходному значению через 4 месяца. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы отмечены у 18,8% пациентов в ходе клинических исследований монотерапии препаратом Мабтера. Наиболее часто встречаются понижение и повышение артериального давления. В единичных случаях во время инфузии наблюдалось нарушение сердечного ритма 3 или 4 степени тяжести (включая желудочковую и суправентрикулярную тахикардию) и стенокардия. В ходе поддерживающей терапии частота нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы 3 и 4 степеней тяжести была сопоставима в группе наблюдения и в группе терапии препаратом Мабтера. Сердечно-сосудистые нарушения (включая мерцательную аритмию, инфаркт миокарда, левожелудочковую недостаточность, ишемию миокарда) расценивались как серьезные, и возникали у 3% пациентов, получавших препарат Мабтера, и у менее 1% пациентов в группе наблюдения. В исследованиях по оценке применения препарата Мабтера в комбинации с химиотерапией частота нарушений сердечного ритма 3 и 4 степени тяжести, главным образом суправентрикулярных аритмий (тахикардия, трепетание и мерцание предсердий), в группе R-CHOP была выше (14 пациентов, 6,9%), чем в группе CHOP (3 пациента, 1,5%). Все аритмии развивались либо в связи с инфузией препарата Мабтера, либо были связаны с такими предрасполагающими состояниями, как лихорадка, инфекция, острый инфаркт миокарда, или сопутствующими заболеваниями дыхательной и сердечно-сосудистой систем. Группы R-CHOP и CHOP не различались между собой по частоте других кардиологических нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, включая сердечную недостаточность, заболевания миокарда и манифестацию ишемической болезни сердца. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота сердечно-сосудистых нарушений 3 и 4 степени тяжести была низкой, как в первой линии терапии (4% в группе R-FC, 3% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (4% в группе R-FC, 4% в группе FC). Нарушения со стороны дыхательной системы: сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких, некоторые из них были с летальным исходом. Нарушения со стороны нервной системы: во время терапии (фаза индукционной терапии по схеме R-CFIOP в течение максимум восьми циклов) у четырех пациентов (2%) из группы R-CHOP с сердечно-сосудистыми факторами риска развились тромбоэмболические нарушения мозгового кровообращения в ходе первого цикла терапии. Разница между группами в частоте других тромбоэмболий отсутствовала. Напротив, у трех пациентов (1,5%) из группы CHOP развились нарушения мозгового кровообращения в период последующего наблюдения. У пациентов с хроническим лимфолейкозом общая частота неврологических нарушений 3 или 4 степени тяжести была низкой как при первой линии терапии (4% в группе R-FC, 4% в группе FC), так и при терапии рецидивирующего/химиоустойчивого хронического лимфолейкоза (3% в группе R-FC, 3% в группе FC). У пациентов, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRES)/cиндpoмa обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: при терапии неходжкинской лимфомы препаратом Мабтера у пациентов наблюдалась перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом. В большинстве этих случаев препарат Мабтера применялся в комбинации с химиотерапией. Концентрация IgG: в клиническом исследовании по оценке поддерживающей терапии препаратом Мабтера при рецидивирующей/химиоустойчивой фолликулярной лимфоме медиана концентрации IgG была ниже нижней границы нормы (<7 г/л) после индукционной терапии в группе пациентов, получавших препарат Мабтера, и в группе наблюдения. В группе наблюдения медиана концентрации IgG последовательно увеличивалась и превысила нижнюю границу нормы, в то время как в группе, получавшей препарат Мабтера, медиана концентрации IgG не изменилась. Доля пациентов с концентрацией IgG ниже нижней границы нормы в группе, получавшей препарат Мабтера в течение 2 лет терапии, составляла около 60%, в то время как в группе наблюдения концентрация IgG снизилась (у 36% пациентов через 2 года). При применении препарата Мабтера у пациентов детского возраста наблюдалось небольшое число спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулинемии, в ряде случаев тяжелой степени тяжести, потребовавшей длительной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Особые категории пациентов - монотерапия препаратом Мабтера: пожилой возраст (>/=65 лет): частота и степень тяжести всех HP и HP 3 и 4 степени тяжести не отличается от таковой у более молодых пациентов (<65 лет). Высокая опухолевая нагрузка: у пациентов с высокой опухолевой нагрузкой была повышена частота HP 3 и 4 степени тяжести по сравнению с пациентами без высокой опухолевой нагрузки (25,6% по сравнению с 15,4%). Частота HP любой степени тяжести была сходной в обеих группах. Повторная терапия: доля пациентов, у которых отмечали HP во время повторных курсов терапии препаратом Мабтера, была сопоставима с долей пациентов, у которых отмечали HP при проведении первоначальной терапии (HP любой степени тяжести и 3 либо 4 степени тяжести). Особые категории пациентов - комбинированная терапия препаратом Мабтера: пожилой возраст (>/=65 лет): частота HP со стороны крови и лимфатической системы 3 или 4 степеней тяжести была выше у пожилых пациентов по сравнению с более молодыми пациентами (<65 лет) с рецидивирующим/химиоустойчивым хроническим лимфолейкозом или ранее не получавшими лечения. Опыт применения препарата Мабтера при терапии распространенной CD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомы, лимфомы Беркитта/лейкоза Беркитта (зрелого В-клеточного острого лейкоза) или Беркиттоподобной лимфомы у пациентов детского возраста: резюме профиля безопасности: проведено многоцентровое открытое рандомизированное исследование Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с или без препарата Мабтера у пациентов детского возраста (>/=6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой. Все 309 пациентов детского возраста получали препарат Мабтера и были включены в популяцию для оценки безопасности. Пациентам детского возраста, рандомизированным в группу Lymphome Malin В (LMB) химиотерапии с препаратом Мабтера или включенным в несравнительную часть исследования, вводили препарат Мабтера в дозе 375 мг/м2 площади поверхности тела; пациенты получили в общей сложности шесть в/в инфузий препарата Мабтера (по две во время каждого из двух курсов индукционной терапии и по одной во время каждого из двух курсов консолидационной терапии по схеме LMB). Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов детского возраста (>/=6 месяцев до <18 лет) с ранее нелеченной распространенной СD20-положительной диффузной В-крупноклеточной лимфомой, лимфомой Беркитта/лейкозом Беркитта (зрелым В-клеточным острым лейкозом) или Беркиттоподобной лимфомой, в целом, соответствовал по типу, природе и степени тяжести известному профилю безопасности у взрослых пациентов с неходжкинской лимфомой и хроническим лимфолейкозом. Добавление препарата Мабтера к химиотерапии увеличивало риск развития некоторых нежелательных явлений, таких как инфекции (включая сепсис), в сравнении только с химиотерапией. Не было выявлено никаких специфических для пациентов детского возраста нежелательных реакций, и текущий список нежелательных реакций для взрослых онкологических пациентов применим к детской популяции с В-клеточной неходжкинской лимфомой. Опыт применения препарата при ревматоидном артрите: резюме профиля безопасности: общий профиль безопасности препарата Мабтера при терапии ревматоидного артрита основан на данных пациентов из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом средней или тяжелой степени тяжести обобщен в разделах ниже. В клинических исследованиях более 3100 пациентов получили, как минимум, один курс терапии и в последующем наблюдались в течение периодов, варьирующих в диапазоне от 6 месяцев до более 5 лет; приблизительно 2400 пациентов получили два или более курсов терапии, и более 1000 пациентов получили 5 или более курсов терапии. Информация по безопасности, полученная при пострегистрационном наблюдении препарата Мабтера, отражает ожидаемый профиль HP, наблюдавшихся в клинических исследованиях препарата. Пациенты получали 2 инфузии препарата Мабтера в дозе 1000 мг каждая с интервалом в две недели как дополнение к метотрексату (10-25 мг/неделя). Инфузии препарата Мабтера проводили после внутривенной инфузии метилпреднизолона в дозе 100 мг; пациенты также получали лечение преднизолоном перорально в течение 15 дней. HP приведены ниже. Частоту возникновения HP определяют следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100 - <1/10); нечасто (>/=1/1000 - <1/100); редко (>/=1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); или частота неизвестна (не может быть определена, исходя из имеющихся данных). В каждой группе, сформированной по частоте возникновения, HP представлены в порядке уменьшения степени серьезности. Инфузионные реакции были наиболее часто встречавшейся HP при применении препарата Мабтера. Общая частота возникновения инфузионных реакций в клинических исследованиях: общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто - тошнота, сыпь, пирексия, зуд, крапивица, першение в горле, приливы, понижение артериального давления, ринит, дрожь, тахикардия, утомляемость, боль во рту и глотке, периферические отеки, эритема; нечасто – бронхоспазм, свистящее дыхание, отек гортани, ангионевротический отек, генерализованный зуд, анафилаксия, анафилактоидная реакция. Нарушения метаболизма и питания: часто – гиперхолестеринемия. Психические расстройства: часто – депрессия, тревога. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – парестезии, мигрень, головокружение, ишиас. Нарушения со стороны сердца: редко – стенокардия, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда. Желудочно-кишечные нарушения: часто – диспепсия, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, изъязвление слизистой оболочки полости рта, боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция; очень редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – артралгия/костно-мышечная боль, остеоартрит, бурсит. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – снижение концентрации иммуноглобулинов М (IgM); часто – снижение концентрации иммуноглобулинов G (IgG). Повторная терапия: профиль HP при повторном применении не отличается от такового при проведении первоначальной терапии. Частота возникновения всех HP была наибольшей в ходе первых 6 месяцев после первого применения препарата Мабтера и затем снижалась. Это обусловлено преимущественно инфузионными реакциями (наиболее часто встречавшимися во время первого курса лечения), ухудшением течения ревматоидного артрита и инфекциями, которые наиболее часто встречались в первые 6 месяцев терапии. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: самыми частыми HP после терапии препаратом Мабтера в клинических исследованиях были инфузионные реакции. Из 3189 пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера, у 1135 (36%) пациентов наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция и у 733 пациентов из 3189 (23%) наблюдались инфузионные реакции после первого применения препарата Мабтера. Частота возникновения инфузионных реакций снижалась при последующих инфузиях. В клинических исследованиях серьезные инфузионные реакции наблюдались менее чем у 1% (17 из 3189) пациентов. Не выявлено инфузионных реакций 4 степени тяжести или случаев смерти вследствие их развития в клинических исследованиях. Доля инфузионных реакций 3 степени тяжести и инфузионных реакций, приводящих к прекращению терапии, уменьшалась с каждым последующим курсом лечения и, начиная с 3 курса, такие реакции наблюдались редко. Премедикация с помощью в/в введения глюкокортикостероидов значительно снижает частоту и тяжесть инфузионных реакций. Сообщалось о развитии тяжелых инфузионных реакций с летальным исходом в пострегистрационном периоде наблюдения. В исследовании для оценки безопасности более быстрой инфузии препарата Мабтера у пациентов с ревматоидным артритом, пациентам со среднетяжелым и тяжелым ревматоидным артритом (активная форма), у которых не наблюдалось серьезных инфузионных реакций во время или в течение 24 ч после первой инфузии препарата, допускалось проведение в/в инфузии препарата Мабтера в течение 2 часов. Пациентов, у которых были серьезные инфузионные реакции на введение биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита в анамнезе, исключали из исследования. Частота, тип и тяжесть инфузионных реакций соответствовали описанным ранее. Развития серьезных инфузионных реакций не наблюдалось. Инфекции: при терапии препаратом Мабтера общая частота инфекций в клинических исследованиях составила примерно 94 на 100 пациенто-лет. Инфекции были преимущественно легкой и умеренной степени тяжести, наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей и инфекции мочевыводящих путей. Частота тяжелых инфекций или инфекций, которые потребовали в/в введения антибиотиков, составила 4 на 100 пациенто-лет. Частота возникновения тяжелых инфекций не показала существенного увеличения при последующих многократных инфузиях препарата Мабтера. Сообщалось о случаях инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию) в клинических исследованиях, частота возникновения была схожей в группах лечения препаратом Мабтера и в контрольных группах. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ритуксимаб. Сообщалось о случаях развития PML с летальным исходом после применения препарата Мабтера для терапии аутоиммунных заболеваний. К ним относятся ревматоидный артрит и не одобренные для применения препарата аутоиммунные заболевания, в том числе системная красная волчанка и васкулит. Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита В у пациентов с неходжкинской лимфомой, получавших препарат Мабтера в комбинации с цитотоксической химиотерапией. Поступали очень редкие сообщение о реактивации вируса гепатита В также у пациентов с ревматоидным артритом, получавших лечение препаратом Мабтера. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: серьезные реакции со стороны сердца у пациентов, получавших терапию препаратом Мабтера, регистрировались с частотой 1,3 на 100 пациенто-лет в сравнении с 1,3 на 100 пациенто-лет у пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, у которых развивались реакции со стороны сердца (все либо серьезные) не увеличивалась с последующими курсами терапии. Нарушения со стороны нервной системы: у пациентов, получавших препарат Мабтера, наблюдались случаи развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS). Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения, сопровождаемые или нет повышением артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Нейтропения: при терапии препаратом Мабтера сообщалось о случаях развития нейтропении, преимущественно транзиторной и легкой или средней степени тяжести. Нейтропения может развиваться спустя несколько месяцев после завершения терапии препаратом Мабтера. В плацебо-контролируемых периодах клинических исследованиях частота тяжелой нейтропении составила 0,94% (13 пациентов из 1382) в группе терапии препаратом Мабтера по сравнению с 0,27% (2 пациента из 731) в группе плацебо. Редко при пострегистрационном наблюдении сообщалось о случаях развития нейтропении, включая тяжелые случаи с поздней манифестацией и случаи длительной нейтропении, некоторые из которых были ассоциированы с инфекциями, приводящими к летальному исходу. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Отклонения со стороны лабораторных показателей: гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию препаратом Мабтера. После снижения концентрации: иммуноглобулинов IgG и IgM ниже нижней границы нормы не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. У пациентов детского возраста, получавших терапию препаратом Мабтера, сообщалось о небольшом числе спонтанных и описанных в литературе случаев гипогаммаглобулиемии, в некоторых случаях тяжелой степени тяжести и требующей долгосрочной заместительной терапии иммуноглобулинами. Последствия долгосрочного угнетения популяции В-лимфоцитов у детей неизвестны. Опыт применения препарата при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите: индукция ремиссии у взрослых пациентов (клиническое исследование 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у взрослых пациентов): в клиническом исследовании 1 по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите 99 взрослых пациентов получали терапию препаратом Мабтера (375 мг/м2 площади поверхности тела 1 раз в неделю в течение 4 недель) и глюкокортикостероидами для индукции ремиссии. Ниже приведены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/=5%, либо с более высокой частотой в группе сравнения. HP, отмеченные в клиническом исследовании 1 (ритуксимаб n=99) по применению ритуксимаба при гранулематозе с полиангиитом (гранулематозе Вегенера) и микроскопическом полиангиите в рамках индукционной терапии у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались в течение 6 месяцев после терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): инфекции мочевыводящих путей – 7% (частота); бронхит – 5%; опоясывающий герпес – 5%; назофарингит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения – 7%. Нарушения со стороны иммунной системы: синдром высвобождения цитокинов: - 5%. Нарушения метаболизма и питания: гиперкалиемия – 5%. Психические расстройства: бессонница: 14%. Нарушения со стороны нервной системы: головокружение – 10%; тремор – 10%. Нарушения со стороны сосудов: повышение артериального давления – 12%; приливы – 5%. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель – 12%; одышка – 11%; носовое кровотечение – 11%; заложенность носа – 6%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 18%; диспепсия – 6%; запор – 5%. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне – 7%. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: мышечные спазмы – 18%; артралгия – 15%; боли в спине – 10%; мышечная слабость – 5%; костно-мышечная боль – 5%; боли в конечностях – 5%. Общие нарушения и реакции в месте введения: периферические отеки – 16%. Лабораторные и инструментальные данные: снижение уровня гемоглобина – 6%. Поддерживающая терапия у взрослых пациентов (клиническое исследование 2 по применению ритуксимаба при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в клиническом исследовании 2 тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита 57 взрослых пациентов получали лечение препаратом Мабтера для поддержания ремиссии. HP, отмеченные в клиническом исследовании 2 (ритуксимаб n=57) при терапии тяжелой формы активного гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у >/=5% взрослых пациентов, которые наблюдались при терапии препаратом Мабтера, с более высокой частотой, чем в группе сравнения, либо в период пострегистрационного наблюдения. Инфекции и инвазии (нежелательная реакция в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA): бронхит – 14%; ринит – 5%; серьезные вирусные инфекции – неизвестно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка – 9%. Желудочно-кишечные нарушения: диарея – 7%. Общие нарушения и реакции в месте введения: пирексия – 9%; гриппоподобное заболевание – 5%; периферические отеки – 5%. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: инфузионные реакции – 12%. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. В целом у 4% пациентов в группе лечения препаратом Мабтера8 развивались HP, которые привели к отмене терапии. Большинство HP у пациентов в группе лечения препаратом Мабтера были легкой или средней степени тяжести. Нежелательных явлений с летальным исходом в группе лечения препаратом Мабтера не отмечалось. Наиболее часто сообщалось о таких HP, как инфузионные реакции и инфекции. Долгосрочное последующее наблюдение у взрослых пациентов (клиническое исследование 3 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у взрослых пациентов): в долгосрочном наблюдательном исследовании по безопасности 97 взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом получали лечение препаратом Мабтера (в среднем 8 инфузий [диапазон от 1 до 28 инфузий]) в период до 4 лет в соответствии со стандартной лечебной практикой и на усмотрение лечащего врача. Общий профиль безопасности препарата соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата Мабтера для лечения ревматоидного артрита, гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита, о новых HP не сообщалось. Пациенты детского возраста: 25 пациентов детского возраста с активной формой гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита принимали участие в открытом несравнительном исследовании. Общий период исследования представлен фазой 6-месячной индукции ремиссии с минимальным периодом последующего наблюдения в течение 18 месяцев и до 4,5 лет суммарно. В течение долгосрочного наблюдения препарат Мабтера применялся на усмотрение лечащего врача (17 из 25 пациентов получали дополнительное лечение препаратом Мабтера). Сопутствующее применение другой иммуносупрессивной терапии было разрешено. К нежелательным явлениям относили все HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/=10%. Они включали: инфекции (отмечены у 17 пациентов [68%] во время индукционной терапии, у 23 пациентов [92%] в течение всего периода наблюдения), инфузионные реакции (отмечены у 15 пациентов [60%] во время индукции ремиссии, у 17 пациентов [68%] в течение всего периода наблюдения) и тошнота (отмечена у 4 пациентов [ 16%] во время индукционной терапии, у 5 пациентов [20%] в течение всего периода наблюдения). Профиль безопасности препарата Мабтера при применении у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом соответствует по типу, характеру и степени тяжести хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении у взрослых пациентов с аутоиммунными заболеваниями по одобренным показаниям, включая гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: инфузионными реакциями в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом считались любые HP, возникающие в течение 24 ч после инфузии препарата Мастера, которые принимались исследователями как связанные с инфузией в рамках популяции для оценки безопасности. У 12% пациентов (12 из 99 пациентов, получивших терапию препаратом Мабтера) возникла как минимум одна инфузионная реакция. Все инфузионные реакции были 1 и 2 степени тяжести. Наиболее часто инфузионные реакции включали синдром высвобождения цитокинов, приливы, раздражение горла и тремор. Препарат Мабтера применялся в комбинации с внутривенными глюкокортикостероидами, что могло уменьшить частоту и тяжесть описанных нежелательных явлений. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 12% (7 из 57) пациентов, получавших препарат Мабтера, сообщалось о развитии как минимум одной инфузионной реакции. Частота возникновения симптомов инфузионной реакции была наиболее высокой во время или сразу после первой инфузии (9%) и уменьшалась при последующих инфузиях (<4%). Все симптомы инфузионной реакции были легкой или средней степени тяжести и в большинстве своем сообщались как нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения и нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. В клиническом исследовании по изучению гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита у пациентов детского возраста сообщалось об инфузионных реакциях преимущественно во время первой инфузии (8 пациентов [32%]), и со временем и количеством инфузий частота возникновения инфузионных реакций уменьшалась (20% - во время второй инфузии, 12% - во время третьей инфузии и 8% - во время четвертой инфузии). Наиболее частыми симптомами инфузионных реакции во время индукции ремиссии были: головная боль, сыпь, слизистые выделения из носа, лихорадка (8% для каждого симптома). Наблюдаемые симптомы инфузионных реакций были аналогичны таковым у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших препарат Мабтера. Большинство инфузионных реакций было 1 и 2 степени тяжести, выявлены две несерьезные инфузионные реакции 3 степени и не сообщалось об инфузионных реакциях 4 и 5 степени тяжести. Одна серьезная HP 2 степени тяжести (генерализованный отек - разрешился после лечения) сообщалась у 1 пациента. Инфекции: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита общая частота возникновения инфекций на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 237 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 197-285). Инфекции были преимущественно легкой или средней степени тяжести и чаще всего включали инфекции верхних дыхательных путей, опоясывающий герпес и инфекции мочевыводящих путей. Частота серьезных инфекций при применении препарата Мабтера составила 25 на 100 пациенто-лет. Среди серьезных инфекций наиболее часто сообщалось о пневмонии (4%) при применении препарата Мабтера. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом у 53% пациентов (30 из 57) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций. Частота развития инфекций всех степеней тяжести была сопоставима в обеих группах лечения. Инфекции были преимущественно легкой и средней степени тяжести. В группе лечения препаратом Мабтера наиболее часто встречались инфекции верхних дыхательных путей, гастроэнтерит, инфекции мочевыводящих путей и опоясывающий герпес. Частота возникновения серьезных инфекций была одинакова в обеих группах лечения (и составила примерно 12%). Среди серьезных инфекций при применении препарата Мабтера наиболее часто сообщалось о бронхите легкой или средней степени тяжести. В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с тяжелым течением гранулематоза с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопического полиангиита сообщалось о развитии инфекций, при этом несерьезные инфекции составляли 91%, а 90% инфекций были легкой или средней степени тяжести. Наиболее часто встречавшиеся инфекции: инфекции верхних дыхательных путей (48%), грипп (24%), конъюнктивит (20%), назофарингит (20%), инфекции нижних дыхательных путей (16%), синусит (16%), вирусные инфекции верхних дыхательных путей (16%), ушная инфекция (12%), гастроэнтерит (12%), фарингит (12%), инфекции мочевыводящих путей (12%). Сообщалось о развитии серьезных инфекций у 7 пациентов (28%): наиболее часто встречались грипп (2 пациента [8%]) и инфекция нижних дыхательных путей (2 пациента [8%]). При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших ритуксимаб. Злокачественные заболевания: в клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом частота новых случаев злокачественных заболеваний при применении препарата Мабтера на общую дату закрытия исследования (когда последний пациент завершил период последующего наблюдения) составляла 2,00 на 100 пациенто-лет. На основании стандартизированных отношений заболеваемости такая частота возникновения новых случаев злокачественных заболеваний идентична ранее сообщавшимся данным для популяции с АНЦА-ассоциированным васкулитом (васкулитом, связанным с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами). В клиническом исследовании у пациентов детского возраста с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом не сообщалось о возникновении злокачественных заболеваний в течение периода последующего наблюдения продолжительностью до 54 месяцев. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита частота возникновения явлений со стороны сердца на момент оценки первичной конечной точки через 6 месяцев составила приблизительно 273 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 149-470). Частота серьезных явлений со стороны сердца составила 2,1 на 100 пациенто-лет (95%-ный ДИ: 3-15). Наиболее часто сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тахикардия (4%) и мерцательная аритмия (3%). Явления со стороны нервной системы: сообщалось о случаях развития синдрома обратимой энцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (РRES)/синдрома обратимой лейкоэнцефалопатии с поражением задних отделов головного мозга (PRLS) при лечении аутоиммунных заболеваний. Признаки и симптомы включали нарушение зрения, головную боль, судороги и психические нарушения с/без повышения артериального давления. Подтвердить диагноз PRES/PRLS можно с помощью методов визуализации головного мозга. В описанных случаях пациенты имели факторы риска развития PRES/PRLS, такие как основное заболевание, повышенное артериальное давление, иммуносупрессивная терапия и/или химиотерапия. Реактивация вируса гепатита В: у пациентов с гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера в ходе пострегистрационного наблюдения, сообщалось о небольшом числе случаев реактивации вируса гепатита В, некоторые из которых были с летальным исходом. Гипогаммаглобулинемия: гипогаммаглобулинемия (снижение концентрации IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы) наблюдалась у взрослых и детей с гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом, получавших лечение препаратом Мабтера. В клиническом исследовании 1 индукционной терапии у взрослых пациентов снижение концентрации иммуноглобулинов IgA, IgG и IgM ниже нижней границы нормы на 6 месяц терапии в группе препарата Мабтера составило 27%, 58% и 51%, соответственно, по сравнению с 25%, 50% и 46% в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов с низкими концентрациями IgA, IgG и IgM не наблюдалось увеличения общей частоты инфекций или частоты серьезных инфекций. В клиническом исследовании 2 поддерживающей терапии у взрослых пациентов не было клинически значимых различий между группами лечения, а также снижением уровня общего иммуноглобулина, IgG, IgM или IgA на протяжении всего исследования. В течение совокупного времени проведения клинического исследования у детей у 3 из 25 (12%) пациентов сообщалось о случаях развития гипогаммаглобулинемии, у 18 (72%) пациентов было длительное (определенное как снижение концентрации IgG ниже нижней границы нормы на протяжении как минимум 4 месяцев) снижение концентрации IgG (из которых у 15 пациентов также сообщалось о длительном снижении концентрации IgM). Три пациента получали лечение иммуноглобулинами в/в. Невозможно сделать однозначный вывод о влиянии длительных низких концентраций IgG и IgM на увеличение частоты серьезных инфекций у таких пациентов из-за ограниченности данных. Последствия длительного истощения пула В-клеток у пациентов детского возраста неизвестны. Нейтропения: в клиническом исследовании 1 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения >/=3 степени тяжести наблюдалась у 24% пациентов в группе препарата Мабтера (однократное применение) и у 23% пациентов в группе сравнения, получавшей циклофосфамид. У пациентов, получавших ритуксимаб, при этом не наблюдалось увеличения частоты серьезных инфекций, связанных с нейтропенией. В клиническом исследовании 2 гранулематоза с полиангиитом (гранулематоза Вегенера) и микроскопического полиангиита нейтропения любой степени тяжести возникала с частотой 0% в группе препарата Мабтера и 5% в группе сравнения, получавшей азатиоприн. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко сообщалось о токсическом эпидермальном некролизе (синдроме Лайелла) и синдроме Стивенса-Джонсона, в ряде случаев с летальным исходом. Опыт применения препарата при пузырчатке обыкновенной: резюме профиля безопасности в клиническом исследовании 1 пузырчатки обыкновенной (исследование ML22196) и клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной (исследование WA29330): профиль безопасности препарата Мабтера в комбинации с кратковременной низкодозированной терапией глюкокортикостероидами для лечения пациентов с пузырчаткой обыкновенной изучался в рандомизированном, контролируемом, многоцентровом, открытом исследовании 3 фазы, в котором принимали участие 38 пациентов с пузырчаткой обыкновенной, рандомизированных в группу лечения препаратом Мабтера (клиническое исследование 1 пузырчатки обыкновенной). Пациенты, рандомизированные в группу лечения препаратом Мабтера, получали препарат в дозе 1000 мг в/в в день 1 курса и повторно в дозе 1000 мг в день 15 курса. Поддерживающие дозы 500 мг препарата Мабтера вводились в/в на 12-й и 18-й месяцы. Пациенты могли получать препарат Мабтера в дозе 1000 мг в/в во время рецидива. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной - рандомизированном, двойном слепом мультицентровом исследовании с двойной имитацией с активным препаратом сравнения изучалась эффективность и безопасность препарата Мабтера по сравнению с микофенолатом мофетилом (ММФ) при применении у пациентов с активной формой пузырчатки обыкновенной средней или тяжелой степени тяжести, требующей перорального введения глюкокортикостероидов. 67 пациентов с пузырчаткой обыкновенной получали лечение препаратом Мабтера, начиная с в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 1 курса и последующей в/в инфузии в дозе 1000 мг в день 15 курса, введение повторяли на 24 и 26 неделях, вплоть до 52 недели. Профиль безопасности препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной соответствует хорошо изученному профилю безопасности препарата при применении по одобренным аутоиммунным заболеваниям. Список нежелательных реакций, которые наблюдались в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2: ниже приведены HP, которые наблюдались при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной в клинических исследованиях пузырчатки обыкновенной 1 и 2. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались с частотой >/=5% при применении препарата Мабтера у пациентов с пузырчаткой обыкновенной с абсолютной разницей >/=2% по сравнению с контрольной группой лечения преднизолоном вплоть до 24 месяцев. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1. В клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 HP были определены как нежелательные явления, которые наблюдались при применении препарата Мабтера с частотой >/= 5%, и считавшиеся связанными с лечением. HP, отмеченные в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 1 (до 24 месяцев терапии) и в клиническом исследовании пузырчатки обыкновенной 2 (до 52 недели терапии), либо в период пострегистрационного наблюдения: Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей; часто – инфекция, вызванная вирусом герпеса, опоясывающий герпес, герпес полости рта, конъюктивит, назофарингит, кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей; частота неизвестна – серьезные вирусные инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто -папиллома кожи. Психические расстройства: очень часто – хроническое депрессивное расстройство; часто – большое депрессивное расстройство, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение. Нарушения со стороны сердца: часто – тахикардия. Желудочно-кишечные нарушения: часто – боль в верхней части живота. Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция; часто – зуд, крапивница, нарушение со стороны кожи. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто – мышечно-скелетная боль, артралгия, боли в спине. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – утомляемость, астения, пирексия. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: очень часто – инфузионные реакции. Описание отдельных нежелательных реакций: инфузионные реакции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной об инфузионных реакциях сообщалось часто (58%). Все инфузионные реакции были легкой или средней степени тяжести. Соотношение пациентов, у которых проявились инфузионные реакции, было следующим: 29% (11 пациентов) после первой инфузии, 40% (15 пациентов) после второй инфузии, 13% (5 пациентов) после третьей инфузии и 10% (4 пациента) после четвертой инфузии. Не наблюдалось пациентов, выбывших из исследования из-за инфузионных реакций. Симптомы инфузионных реакций по типу и степени тяжести соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, гранулематозом с полиангиитом (гранулематозом Вегенера) и микроскопическим полиангиитом. В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной инфузионные реакции возникали преимущественно во время первой инфузии, и частота возникновения инфузионных реакций снижалась с последующими инфузиями: 17,9%, 4,5%, 3% и 3% пациентов отмечали инфузионные реакции во время первой, второй, третьей и четвертой инфузии, соответственно. У 11 из 15 пациентов, у которых наблюдалась как минимум одна инфузионная реакция, инфузионные реакции были 1 или 2 степени тяжести. У 4 из 15 пациентов наблюдались инфузионные реакции >/=3 степени тяжести, которые привели к отмене терапии препаратом Мабтера. У 3 из 4 пациентов отмечались тяжелые (жизнеугрожающие) инфузионные реакции, которые развивались во время первой (2 пациента) или второй (1 пациент) инфузии, и купировались симптоматической терапией. Инфекции: в клиническом исследовании 1 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 14 (37%) пациентов в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций, связанных с лечением, по сравнению с 15 (42%) пациентами в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были простой герпес и опоясывающий герпес, бронхит, инфекции мочевыводящих путей, грибковые инфекции и конъюнктивит. У 3 пациентов (8%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось в общем о 5 серьезных инфекциях [пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii), инфекционный тромбоз, межпозвонковый дисцит, легочная инфекция, стафилококковый сепсис], в группе лечения преднизолоном в стандартной дозе у 1 пациента (3%) развилась серьезная инфекция - пневмоцистная пневмония (вызываемая Pneumocystis jirovecii). В клиническом исследовании 2 у пациентов с пузырчаткой обыкновенной у 42 пациентов (62,7%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о развитии инфекций. Наиболее частыми инфекциями в группе лечения препаратом Мабтера были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кандидоз ротовой полости и инфекции мочевыводящих путей. У 6 пациентов (9%) в группе лечения препаратом Мабтера сообщалось о серьезных инфекциях. При пострегистрационном наблюдении сообщалось о серьезных вирусных инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом, у пациентов с пузырчаткой обыкновенной, получавших ритуксимаб. Отклонения со стороны лабораторных показателей: в клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной в группе лечения препаратом Мабтера после инфузии очень часто наблюдалось транзиторное снижение числа лимфоцитов, вызванное снижением популяции Т-лимфоцитов в периферической крови и транзиторное снижение уровня фосфора. Считается, что данные изменения были вызваны внутривенной премедикационной инфузией метилпреднизолона. В клиническом исследовании 2 пузырчатки обыкновенной наблюдалось снижение концентрации IgG и IgM ниже нижней границы нормы, однако, риск увеличения частоты серьезных инфекций у пациентов с длительными низкими концентрациями IgG и IgM не доказан.

Данные о лекарственных взаимодействиях препарата Мабтера ограничены. У пациентов с хроническим лимфолейкозом при одновременном применении препарата Мабтера, флударабина и циклофосфамида фармакокинетические показатели не изменяются. Одновременный прием метотрексата не влияет на фармакокинетику ритуксимаба у пациентов с ревматоидным артритом. При назначении с другими моноклональными антителами с диагностической или лечебной целью пациентам, имеющим антитела против белков мыши или антихимерные антитела, увеличивается риск аллергических реакций. У пациентов с ревматоидным артритом частота серьезных инфекций во время терапии препаратом Мабтера (до терапии другими биологическими базисными противовоспалительными препаратами (БПВП)) составляет 6,1 на 100 пациенто-лет, в то время как во время последующей терапии другими биологическими БПВП - 4,9 на 100 пациенто-лет. При введении препарата Мабтера могут использоваться поливинилхлоридные или полиэтиленовые инфузионные системы или пакеты в силу совместимости материала с препаратом.

В клинических исследованиях опыт применения препарата Мабтера в лекарственной форме для внутривенного введения в более высоких дозах, чем одобренные к применению, ограничен. Максимальная в/в доза 5000 мг (2250 мг/м2) назначалась пациентам с хроническим лимфолейкозом, дополнительных данных по безопасности не получено. В случае передозировки необходимо незамедлительно прервать инфузию и тщательно наблюдать за состоянием пациента. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В- лимфоцитов следует рассмотреть необходимость регулярного проведения развернутого общего анализа крови.

Хранить при температуре 2-8 С в защищенном от света месте, в недоступном для детей месте.