РЕПАТА р-р д/ин. (шприц) 140мг/мл - 1мл 1 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет при первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и при смешанной дислипидемии; возраст до 12 лет при гомозиготной семейной гиперхолестеринемии.

С осторожностью: Имеющиеся клинические данные у пациентов с перечисленными ниже заболеваниями в настоящий момент ограничены. Решение о назначении препарата Репата таким пациентам должно основываться на индивидуальной оценке потенциальной пользы применения препарата у таких пациентов и возможного риска: тяжелая печеночная недостаточность (класс C по классификации Чайлд-Пью); повышение активности креатинфосфокиназы (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); неконтролируемые нарушения функции щитовидной железы (повышение тиреотропного гормона (ТТГ) > 1,5 выше нормы и ниже нормы); нестабильная стенокардия; тяжелые аритмии (например, пароксизмальная желудочковая тахикардия, мерцание предсердий с быстрым вентрикулярным ответом, наджелудочковая тахикардия, неконтролируемая медикаментозно); неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление > 180 мм ртутного столба или диастолическое артериальное давление > 110 мм ртутного столба в покое); хроническая сердечная недостаточность (III и IV функциональные классы по классификации NYHA или фракция выброса левого желудочка менее 30%); сахарный диабет 1 типа.

Контролируемых исследований эволокумаба, включавших беременных, не проводилось, поэтому применение препарата Репата при беременности не рекомендуется. При диагностировании беременности прием препарата должен быть прекращен. В доклинических исследованиях на яванских макаках не отмечено влияния на эмбриофетальное или постнатальное развитие (вплоть до возраста 6 месяцев) при введении эволокумаба в течение беременности и экспозиции в 12 раз превышавшую достигнутую у пациентов при введении 420 мг ежемесячно.

Неизвестно, возможно ли негативное воздействие на плод у человека, поэтому препарат Репата может применяться только если потенциальная польза лечения для беременной превосходит возможный риск для плода. При комбинированной терапии со статинами или другими гиполипидемическими средствами (например, эзетимибом) у женщин детородного возраста, следует учитывать предосторожности, изложенные в одобренных инструкциях этих препаратов.

Неизвестно, выделяется ли эволокумаб с грудным молоком. Решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания должно приниматься на основании оценки потенциальной пользы продолжения терапии для матери или возможного риска негативного влияния на новорожденного.

Активное вещество: 140 мг эволокумаба в 1,0 мл раствора.

Вспомогательные вещества: пролин - 25 мг, уксусная кислота ледяная - 1,2 мг, полисорбат 80-0,1 мг, натрия гидроксид - в количестве, необходимом для доведения pH до 5,0, вода для инъекций в количестве, необходимом для доведения объема до 1 мл.

Фармакодинамика.

Эволокумаб является полностью человеческим моноклональным иммуноглобулином G2 (IgG2), ингибирующим пропротеин конвертазу субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9). Эволокумаб селективно и с высокой степенью аффинности связывается с PCSK9 и ингибирует связывание циркулирующей PCSK9 с рецептором липопротеинов низкой плотности (Р-ЛПНП) на поверхности клеток печени, таким образом, предотвращая PCSK.9- опосредованный распад Р-ЛПНП. Как результат, повышение экспрессии Р-ЛПНП в печени приводит к снижению сывороточной концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП).

Было показано, что у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией эволокумаб снижает концентрации несвязанной PCSK9, ХС-ЛПНП, общего холестерина (ОХ), аполипопротеина В (А по В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП), холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП), триглицеридов и липопротеина (а) (Лп[а]), повышает концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (Хс-ЛПВП) и аполипопротеина Аl (A пo Al), улучшая соотношение ОС/Хс-ЛПВП, АпоВ/ аполипопротеин A1 (A пo Al).

Однократное подкожное введение 140 или 420 мг эволокумаба приводит к максимальной супрессии цикрулирующей несвязанной PCSK9 через 4 часа, что сопровождается снижением ХС-ЛПНП, достигающего среднего надира к 14 и 21 дню, соответственно. Изменения концентрации несвязанной PCSK9 и сывороточных липопротеинов обратимы после отмены эволокумаба. Не отмечено компенсаторного увеличения продукции PCSK9 и ХС-ЛПНП во время лечения, равно как и после выведения эволокумаба не отмечено повышения концентраций несвязанной PCSK9 или ХС-ЛПНП (нет «синдрома рикошета»). При режиме дозирования 140 мг эволокумаба каждые две недели или 420 мг эволокумаба раз в месяц максимальное снижение ХС-ЛПНП достигало от -72% до -57% от начальных значений по сравнению с плацебо. Режимы дозирования эквивалентны в отношении среднего снижения ХС-ЛПНП (среднее на неделях 10 и 12).

Аналогичное снижение ХС-ЛПНП наблюдалось как при применении эволокумаба в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии с другими гиполипидемическими препаратами. Эффект в отношении снижения ХС-ЛПНП стабилен, максимальная продолжительность терапии в настоящий момент составляет 112 недель.

Внешние и внутренние факторы, такие как демографические характеристики, одновременно применяемая терапия, вариабельность лабораторных показателей и статус заболевания не влияют на ответ на терапию эволокумабом.

Как и в случае любых других терапевтических протеинов, существует потенциальный риск развития иммуногенности. Иммуногенность определяли с помощью иммунохемилюминисцентного связывания с целью обнаружения антител к эволокумабу. В случае выявления у пациентов при иммунологическом скрининге антител к эволокумабу дополнительно проводили биологический анализ для оценки того, являются ли эти антитела нейтрализующими.

В клинических исследованиях у 0.1% пациентов (7 из 4846 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и ни у одного из 80 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией [ГоСГХС]), получивших как минимум дозу эволокумаба, обнаружены связывающие антитела (у 4 пациентов - транзиторные антитела). Для этих пациентов проводили дополнительный анализ на нейтрализующие антитела. Нейтрализующих антител не обнаружено ни у одного из пациентов. Обнаруженные связывающие антитела не приводили к изменению фармакокинетических параметров препарата, не влияли на терапевтический ответ или безопасность препарата.

Результаты клинических исследований эволокумаба доказывают, что ингибирование активности PCSK9 эволокумабом обеспечивает снижение концентрации ХС-ЛПНП в сыворотке и улучшение других показателей липйдного обмена. Данные результаты демонстрируют стабильную эффективность эволокумаба в отношении улучшения показателей липидного обмена у пациентов с первичной гиперлипидемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией и ГоСГХС во всех популяциях и с любым дизайном исследований.

Режимы дозирования 140 мг эволокумаба раз в две недели (Q2W) и 420 мг (QM) эволокумаба раз в месяц являются клинически эквивалентными у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией в отношении снижения ХС-ЛПНП, общего холестерина, А по В, ХС не-ЛПВП, ХС-ЛПОНП, триглицеридов и Лп(а); повышения концентрации ХС-ЛПВП и A пo Al и улучшения соотношения общий холестерин/ХС-ЛПВП,

А по B/A по А1.

В результате терапии эволокумабом было достигнуто снижение концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 55-75%, которое сохранялось на протяжении всего периода проведения долгосрочной терапии. Максимальный ответ достигался, как правило, через 1- 2 недели после введения 140 мг раз Q2W и 420 мг QM, соответственно. У 80-85% пациентов, получавших эволокумаб в любой дозировке, наблюдалось снижение концентрации ХС-ЛПНП на более чем 50% в среднем к 10 - 12 неделям применения.

Эволокумаб превосходил эзетимиб в отношении снижения концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, А по В, ХС не-ЛПВП, общий холестерин/ХС-ЛПВП, А по В/Ап о А1 и Лп(а).

Применение эволокумаба 140 мг Q2W и 420 мг QM было эффективным во всех подгруппах, относящихся к плацебо и эзетимибу, при этом каких-либо значимых различий между подгруппами, определенными такими характеристиками пациентов как возраст, расовая принадлежность, пол, регион происхождения, индекс массы тела (ИМТ), степень риска по Национальной образовательной программе по холестерину (NCEP), доза и интенсивность статинов, статус курения, исходный риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), ранняя ИБС в семейном анамнезе, переносимость или непереносимость глюкозы (т.е. сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром или ни то, ни другое), артериальная гипертензия, исходная несвязанная PCSK9, исходная концентрация ХС- ЛПНП и исходная концентрация триглицеридов, не наблюдалось.

Результаты общего анализа эффективности в исследованиях ГоСГХС свидетельствуют о том, что эволокумаб эффективно снижал концентрации ХС-ЛПНП, общего холестерина, А по B и ХС-не-ЛПВП у пациентов с ГоСГХС.

При долгосрочном лечении эволокумабом в дозах 420 мг QM и 420 мг Q2W наблюдался продолжительный терапевтический эффект, что подтверждается снижением концентрации ХС-ЛПНП приблизительно на 20% - 30% у пациентов с ГоСГХС, не получавших лечения аферезом, и приблизительно у 15% - 25% пациентов с ГоСГХС, получавших аферез. В целом, каких-либо различий в отношении безопасности или эффективности эволокумаба между группами в возрасте 12 лет и старше и взрослых пациентов с ГоСГХС не наблюдалось.

Соотношение пациентов с нежелательными явлениями было в целом сбалансированным между группами в течение всех трех периодов сбора комплексного массива данных по безопасности, а также между подгруппами и схемами лечения. Не отмечалось каких-либо связанных с безопасностью проблем в отношении нежелательных явлений, сообщавшихся для других видов гиполипидемической терапии (т.е. эпизодов сахарного диабета, а также осложнений со стороны печени и мышечной ткани), а также явлений, которые теоретически могут быть сопряжены с ингибированием РСSК9/повышением экспрессии рецепторов ЛПНП (т.е. эпизоды развития гепатита C). Каких-либо признаков, свидетельствующих о риске развития нейрокогнитивных осложнений при применении эволокумаба, не наблюдалось. Нейрокогнитивные осложнения в исследованиях с контролем плацебо или активными контролями были сходными.

Виды и количество нежелательных явлений во всех исследованиях были сопоставимыми, как при применении эволокумаба в качестве монотерапии, так и в составе комбинированной терапии (со статинами в сочетании с эзетимибом или без него) или у пациентов с непереносимостью статинов.

Не было выявлено новых сигналов, касающихся безопасности препарата, при сравнительном изучении данных о нежелательных явлениях, развившихся в ходе исследований пациентов с ГоСГХС и данных о нежелательных явлениях, развившихся в исследованиях первичной гиперлипидемии (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемии.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика эволокумаба после подкожного введения демонстрирует нелинейный характер.

Медианная максимальная сывороточная концентрация достигалась в течение 3-4 дней с расчетной абсолютной биодоступностью 72% после однократной подкожной инъекции эволокумаба 140 мг или 420 мг здоровым добровольцам. Среднее значение максимальной концентрации (Cmax mean (SD)) составило 18,6 (7,3) мкг/мл после введения дозы 140 мг. Конечная площадь под кривой «концентрация-время» (AUClast) составила 188 (98,6) суткимкг/мл. Аналогичные значения Сmах и AUClast составили 59,0 (17,2) мкг/мл и 924 (346) суткимкг/мл, соответственно, после введения дозы 420 мг.

Средний расчетный объем распределения в равновесном состоянии составил 3,3 (0,5) л после введения однократной дозы 420 мг эволокумаба внутривенно, что предполагает ограниченное распределение эволокумаба в ткани.

Рассчитанное среднее системного клиренса составило 12 (2) мл/ч после внутривенного введения однократно 420 мг эволокумаба. Повторное подкожное введение эволокумаба на протяжении 12 недель в клинических исследованиях приводило к дозопропорциональному увеличению экспозиции для режимов дозирования 140 мг и больше. Приблизительно двух- и трехкратная кумуляция наблюдалась при минимальной сывороточной концентрации (Cmin [SD]) 7,21 [6,6]) при режимах дозирования 140 мг каждые 2 недели или 420 мг раз в месяц (Cmin [SD] 11,2 [10,8]). Минимальная сывороточная концентрация достигала состояния равновесия к 12 неделе дозирования. Расчетный эффективный период полувыведения эволокумаба составил от 11 до 17 дней.

Не было отмечено изменений сывороточных концентраций эволокумаба в течение 124 недель, связанных со временем.

Поскольку эволокумаб представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG2, клиренс эволокумаба обусловлен специфическим связыванием и образованием комплекса с целевым лигандом, PCSK9, равно как и стандартными путями клиренса IgG в ретикуло-эндотелиальной системе. Эволокумаб распадается до малых пептидов и аминокислот посредством этих путей катаболизма.

Увеличение клиренса приблизительно на 20% отмечено при комбинированном применении со статинами. Это увеличение частично обусловлено вызванным статинами увеличением концентраций PCSK9 и не оказывает негативного эффекта на фармакодинамику эволокумаба в отношении липидов. Фармакокинетический анализ в популяциях не выявил значимых различий в сывороточных концентрациях эволокумаба у пациентов с гиперхолестеринемией (семейной и несемейной), при одновременном приеме статинов.

Согласно результатам фармакокинетического анализа в популяциях не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста, расы или пола. Масса тела влияет на фармакокинетику эволокумаба, однако значимо не влияет на гиполипидемический эффект эволокумаба. Следовательно, коррекции режима дозирования в зависимости от массы тела не требуется.

Фармакокинетический анализ в популяциях по объединенным данным клинических исследований не выявил различий в фармакокинетике препарата у пациентов с нарушениями функции почек слабой и умеренной степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Препарат вводили в виде одной подкожной инъекции 140 мг 8 пациентам со слабой степенью нарушения функции печени, 8 пациентам с умеренной степенью нарушения и 8 здоровым добровольцам. Экспозиция к эволокумабу снижалась на 40% - 50% по сравнению со здоровыми добровольцами. Тем не менее, базовые концентрации PCSK.9, равно как и степень и время нейтрализации PCSK9 оставались схожими во всех трех группах. Таким образом, отмечался сходный эффект на снижение ХС-ЛПНП.

Перед началом терапии пациенты должны перейти к соответствующей гипохолестеринемичекой диете и соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Репата.

Первичная гиперлипидемия и смешанная дислипидемия.

Взрослые: рекомендуемая доза препарата Репата составляет одна подкожная инъекция 140 мг каждые 2 недели или 420 мг ежемесячно. Обе дозы являются клинически эквивалентными.

Один предварительно заполненный шприц (ПЗШ) или одна предварительно заполненная шприц-ручка (ПЗШР) содержат одну дозу 140 мг для режима дозирования раз в две недели. Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режиме дозирования раз в месяц.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Взрослые и дети старше 12 лет: рекомендуемая доза препарата Репата составляет 420 мг раз в две недели или раз в месяц подкожно.

Пациенты, получающие аферез, могут начать лечение с 420 мг каждые две недели в соответствии с графиком афереза.

Три ПЗШ или три ПЗШР должны вводится последовательно в течение 30 минут для доставки дозы 420 мг при режимах дозирования раз в две недели или раз в месяц.

Пациентам с нарушениями функции почек не требуется коррекции режима дозирования.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с нарушениями функции печени слабой или умеренной степеней (классы A и B по классификации Чайлд-Пью, т.е. не более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью) не включали в клинические исследования.

Не отмечалось различий в эффективности и безопасности препарата у пожилых пациентов. Не требуется коррекции режима дозирования.

Эффективность и безопасность препарата Репата не изучалась у детей с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией. Четырнадцать подростков в возрасте 12 лет и старше были включены в исследования Го-СГХС. Не отмечено различий в эффективности и безопасности препарата у этих подростков и взрослых.

Следует оценить раствор перед введением на предмет наличия включений или изменения цвета. Раствор нельзя использовать при помутнении или изменении цвета, содержании мутных или окрашенных включений.

Не встряхивать.

Чтобы избежать дискомфорта в месте введения, следует согреть раствор до комнатной температуры (до 25°С) перед инъекцией, а затем медленно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца или предварительно заполненной шприц-ручки. ПЗШ или ПЗШР с остатками препарата выбросить.

Подробные рекомендации по самостоятельному подкожному введению препарата включены в данную инструкцию по медицинскому применению.

Любые количества неиспользованного препарата или неиспользованные материалы должны быть уничтожены в соответствии с местными требованиями.

Данные, приведенные в таблице, описывают нежелательные реакции, о которых сообщалось в II и III фазах клинических исследований у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и смешанной дислипидемией и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Следующая градация была использована для классификации нежелательных реакций: очень часто ( 1/10), часто ( 1/100, < 1/10), нечасто ( 1/1,000, < 1/100), редко ( 1/10,000, < 1/1,000) и очень редко (< 1/10,000), основываясь на частоте сообщений. В каждой группе частот и систем органов нежелательные явления приведены в порядке убывания серьезности.

Профиль безопасности в популяции Го-СГХС аналогичен таковому у пациентов с первичной гиперлипидемией и смешанной дислипидемией.

Инфекции и инвазии: часто: грипп, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы пищеварения: часто: тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: кожная сыпь; нечасто: крапивница.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: часто: боль в спине, артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто: реакции в месте введения (боль, покраснение, гематома).

Не сообщалось о случаях передозировки препарата, эффекты при передозировке неизвестны.

Не существует специфического антидота при передозировке препарата. В случае передозировки - лечение симптоматическое, поддерживающая терапия при необходимости.

Изучения лекарственных взаимодействий не проводилось. Фармакокинетическое взаимодействие между статинами и эволокумабом оценивали в программе клинических исследований. Отмечалось приблизительно 20% увеличение клиренса эволокумаба при одновременном применении со статинами. Увеличенный клиренс обусловлен опосредованным статинами повышением концентрации PCSK9, что, тем не менее, не влияло на фармакодинамический эффект эволокумаба в отношении липидов. Не требуется коррекции доз статинов при одновременном назначении с препаратом Репата.

Лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре 2 - 8°С, в оригинальной упаковке для защиты от света.

Не встряхивать. Не замораживать.

Перед началом терапии препаратом Репата следует оценить возможные вторичные причины гиперлипидемии или смешанной дислипидемии (например, сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром) и предпринять меры для адекватного контроля ассоциированных заболеваний.

У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени отмечалось снижение экспозиции к эволокумабу, что потенциально может привести к снижению эффекта в отношении ХС-ЛПНП. Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью) не включались в клинические исследования.

Пациенты с активностью креатинфосфокиназы выше, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, не включались в клинические исследования. Однако в клинических исследованиях не обнаружено сигналов безопасности в виде нежелательных явлений со стороны мышц или повышения активности креатинфосфокиназы.

Пациенты с неконтролируемыми нарушениями функции щитовидной железы (ТТГ > 1,5 выше и ниже нормы) не включались в клинические исследования до достижения адекватного контроля над заболеванием. Во время клинических исследований нежелательные явления гипотиреоза или гипертиреоза сообщались с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%.

Пациенты с нестабильной стенокардией не включались в клинические исследования. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0,29, 0,86)).

Пациенты с тяжелыми нарушениями сердечного ритма не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций со стороны сердца показала, что частота вновь возникших отклонений на электрокардиограммах была сравнима между группами эволокумаба и контрольными группами в исследованиях и сообщения о нежелательных явлениях со стороны сердца поступали редко. Сходные результаты получены при отдельном анализе нежелательных реакций, потенциально ассоциируемых с увеличением реполяризации. Проведенный анализ не выявил какого-либо влияния эволокумаба на интервал QT/QTc.

Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией (систолическое артериальное давление > 180 мм ртутного столба или диастолическое артериальное давление > 110 мм ртутного столба в покое) не включались в клинические исследования. Анализ средних изменений от исходных значений систолического и диастолического артериального давления не выявил каких-либо существенных различий в группах эволокумаба или контрольных группах в клинических исследованиях.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью (III и IV функциональные классы по классификации NYHA) не включались в клинические исследования. Во время клинических исследований о нежелательных явлениях сердечной недостаточности или хронической сердечной недостаточности сообщалось с приблизительно одинаковой частотой из всех групп лечения - менее 0,3%. Долгосрочные данные по безопасности применения эволокумаба из открытых фаз исследований показали, что риски основных сердечно-сосудистых событий и госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии и сердечной недостаточности не увеличились (соотношение рисков 0,5 (95% ДИ 0,29, 0,86)).

Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или декомпенсированным сахарным диабетом 2 типа (HbAlc > 8.5%) не включались в клинические исследования. Отдельная оценка нежелательных реакций показала, что изменения показателей гликозилированного гемоглобина и глюкозы натощак были сравнимыми во всех группах исследований. Не обнаружено клинически значимых отличий при анализе безопасности в подгруппе пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

При одновременном назначении препарата Репата с другими гиполипидемическими препаратами (например, эзетимиб, статины), следует учитывать противопоказания и особые указания, приведенные в одобренных инструкциях по применению других препаратов.

Не проводилось исследований влияния на способности к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенной концентрации внимания.

Колпачок для иглы ПЗШ и ПЗШР состоит из натуральной резины, полученной из латекса. Сообщите Вашему врачу, если у Вас аллергия на латекс.

2 года