ДОКВИР таб п/об 300мг+200мг 30 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к действующим веществам или любому другому компоненту препарата. Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлена). Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика (ДКП)»). Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек. Почечная недостаточность тяжелой степени (КК <30 мл/мин) или ХПН, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов). Период грудного вскармливания. Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или других цитидиновых аналогов, таких как ламивудин. Одновременный прием с адефовиром. У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо- галактозной мальабсорбцией. Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин).

Действующие вещества: тенофовира дизопроксила фумарат - 300,0 мг, эмтрицитабин - 200,0 мг.

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 72,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 101 - 245,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 35,0 мг, кроскармелоза натрия - 60,0 мг, гидроксипропилметилцеллюлоза Е15 (гипромеллоза Е15) - 9,0 мг, магния стеарат - 9,0 мг.

Фармакодинамика: комбинированный препарат с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопроксил фумарата.

Механизм действия

Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир. нуклеозидмонофосфат (нуклеотид) аналог аденозина монофосфата.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. Как эмтрицитабин, так и тенофовир, обладают специфической активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Эмтрицитабин и тенофовир фосфорилируются внутриклеточными ферментами с образованием эмтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата, соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и эмтрицитабин, и тенофовир при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Эмфицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1 по конкурентному механизму, результатом чего является терминация синтеза цепи вирусной ДНК. Эмтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат являются слабыми ингибиторами ДИК-полимеразы млекопитающих. In vitro и in vivo данных об их токсичности в отношении митохондрий не имеется.

В исследованиях in vitro отмечался синергизм противовирусной активности комбинации эмтрицитабина и тенофовира. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеазы ВИЧ, а также с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ отмечался аддитивный или синергитический эффект.

В исследованиях in vitro и у некоторых ВИЧ-1 -инфицированных пациентов наблюдалась устойчивость к эмтрицитабину, обусловленная развитием мутации M184V/1, или тенофовиру, в связи с мутацией K65R. Не установлено других возможных механизмов развития резистентности к эмтрицитабину или тенофовиру. Вирусные изоляты, резистентные к эмтрицитабину с мутациями M184V/1, оказались также устойчивы к ламивудину. однако, оставались восприимчивы к диданозину, ставудину. тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R также может наблюдаться при применении абакавира или диданозина и, в свою очередь, приводить к снижению эффекта при применении этих средств в сочетании с ламивуднном, эмтрицитабином и тенофовиром. Следует избегать применения тенофовира дизопроксида фумарата у пациентов со штаммами ВИЧ-1, имеющими мутацию K.65R.

У инфицированных ВИЧ-1 пациентов при выявлении экспрессии трех и более мутаций, индуцированных аналогами тимидина, включающих замену M41L или L210W в гене ОТ, было отмечено снижение чувствительности к тенофовира дизопроксила фумарату.

Безопасность и эффективность комбинированного препарата с фиксированной дозой эмтрицитабина и тенофовира дизопрокеил фумарата у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Фармакокинетика: препарат представляет собой комбинацию фиксированных доз эмтрицитабина и тенофовира дизопрокеил фумарата.

Биоэквивалентность одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, комбинированного препарата и комбинации одной твердой капсулы эмтрицитабина 200 мг и одной таблетки, покрытой пленочной оболочкой, содержащей 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата, при их одновременном применении, подтверждена при оценке однократного применения натощак у здоровых добровольцев. После приёма комбинированного препарата внутрь здоровыми добровольцами эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасываются, а тенофовира дизопроксила фумарат превращается в тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в диапазоне от 0.5 до 3 часов после приема натощак. Прием комбинированного препарата с пищей с высоким или низким содержанием жиров приводил к задержке достижения максимальных концентраций тенофовира приблизительно на три четверти часа и увеличению значений AUC и Смах тенофовира приблизительно на 35% и 15%, соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется принимать препарат вместе с пищей.

После внутривенного введения объем распределения эмтрицитабина и тенофовира составлял около 1,4 л/кг и 800 мл/кг, соответственно. После приема внутрь эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарата эмтрицитабин и тенофовир свободно распределяются в организме. In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови человека составляло <4% и не зависело от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло, соответственно, менее 0,7 и 7,2% при концентрации тенофовира в диапазоне от 0,01 до 25 мкг/мл.

Данные о метаболизме эмтрицитабина ограничены. Известно, что эмтрицитабин подвергается окислению в тиоловой части с образованием 3'-сульфоксидных диастереоизомеров (около 9% дозы) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой в форме 2’-0- глюкуронида (около 4% дозы). 13 исследованиях in vitro установлено, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир, не являются субстратами ферментов системы цитохрома. В свою очередь, ни эмтрицитабин, ни тенофовир, не ингибируют метаболизм лекарственных средств, происходящий с участием основных изоферментов CYP. Эмтрицитабин не ингибировал уридин 5’-дифосфоглюкуронил трансферазу (УДФ), фермент, отвечающий за взаимосвязь с глюкуроновой кислотой.

Эмтрицитабин в основном выводится почками, принятая доза обнаруживается в моче (почти 86%) и кале (около 14%). 13% принятой дозы эмтрицитабина обнаруживается в моче в виде трех метаболитов. Общая скорость выведения эмтрицитабина составляет 307 мл/мин. После приема внутрь период полувыведения эмтрицитабина составляет около 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками, как путем фильтрации, так и с помощью системы активного канальцевого транспорта. Примерно 70-80% от введенной дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой после внутривенного применения. Наблюдаемый клиренс тенофовира составлял, в среднем, около 307 мл/мин. Почечный клиренс составлял примерно 210 мл/мин, что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью процесса выведения тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет приблизительно 12-18 часов.

Фармакокинетику эмтрицитабина или тенофовира у пожилых пациентов (в возрасте 65 лет и старше) не изучали.

Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики эмтрицитабина у представителей с разным этническим происхождением. Особенности фармакокинетики тенофовира у представителей разных этнических групп не изучались.

В целом, фармакокинетические параметры эмтрицитабина у новорожденных, детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) схожи с теми, что наблюдаются у взрослых. Фармакокинетика тенофовира у детей (до 18 лет) не изучалась.

Существуют немногочисленные данные по фармакокинетике эмтрицитабина и тенофовира у пациентов с нарушением функции почек после одновременного приема в виде отдельных препаратов или в составе комбинированного препарата. Фармакокинетические параметры определяли при однократном приеме 200 мг эмтрицитабина или 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата пациентами с нарушениями функции почек различной степени тяжести, при отсутствии инфицирования ВИЧ. Степень тяжести нарушения функции почек определяли по величине клиренса креатинина (КК) (функция почек не нарушена, если КК>80 мл/мин, легкое нарушение - если КК составляет 50-79 мл/мин, нарушение средней степени при КК 30-49 мл/мин и тяжелое нарушение - при КК 10-29 мл/мин).

Средние значения (% CV) экспозиции эмтрицитабина повышаются от 12 мкг*ч/мл (25%) у пациентов при отсутствии нарушений функции почек и до 20 мкг*ч/мд (6%). 25 мкг*ч/мл (23%) и 34 мкг*ч/мл (6%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Средние значения (%CV) экспозиции тенофовира повышаются от 2185 нг*ч/мл (12%) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг*ч/мл (30%), 6009 нг*ч/мл (42%) и 15985 нг*ч/мл (45%) у пациентов с легкими, средней степени и тяжелыми нарушениями функции почек, соответственно.

Предполагается, что увеличение интервала между приемом доз комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции почек средней степени вызовет повышение пиковых концентраций в плазме крови и снижение уровней Cmm, если сравнивать с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические проявления этого неизвестны.

У пациентов с терминальной почечной недостаточностью, между процедурами гемодиализа концентрация эмтрицитабина в крови постепенно повышается в период более 72 часов до 53 мкг*ч/мл (19%). а концентрация тенофовира. в период более 48 часов, повышается до 42857 нг*ч/мл (29%).

Пациентам с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами доз препарат. Применение комбинированного препарата противопоказано у пациентов с КК<30 мл/мин или тем, кто находится на гемодиализе.

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, противовирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила фумарата в комбинации с эмтрицитабином у ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушением функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина 50-60 мл/мин прием препарата 1 раз в сутки приводил к 2-4 разовому повышению экспозиции тенофовира и ухудшению функции почек.

Фармакокинетика комбинированного препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Однако необходимость в коррекции дозы препарата для пациентов с нарушением функции печени маловероятна.

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита В (BГB) с разными степенями нарушения функции печени не исследовалась. В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов, инфицированных ВГВ, была аналогична фармакокинетике у здоровых и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Разовая доза 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата принималась пациентами, не инфицированными ВИЧ, с нарушением функции печени различной степени, определяемым по классификации Чайлд-Пью. У пациентов с нарушением функции печени существенных изменений параметров фармакокинетики тенофовира не отмечалось, что предполагает отсутствие необходимости в коррекции дозы. Средние (% CV) значения Смах и AUC тенофовира составляли 223 (34.8%) нг/мл и 2050 (50,8%) нг*ч/мл, соответственно, у лиц без нарушения функции печени, 289 (46,0%) нг/мл и 2310 (43,5%) нг*ч/мл у лиц с нарушением функции печени средней степени, и 305 (24,8%) нг/мл и 2740 (44,0%) нг*ч/мл у лиц с тяжелым нарушением функции печени.

Внутрь, предпочтительно с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Таблетку препарата можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока.

Назначение препарата должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Взрослые и подростки в возрасте 12 лет и старше и весом не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки.

Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки.

В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата, пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата.

Если в течение 1 часа после приема препарата возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата, то еще одну таблетку принимать не следует.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек: эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма с мочой, поэтому у лиц с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира.

Взрослые с нарушением функции почек: препарат следует применять у отдельных лиц с КК<80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск. Стадия почечной недостаточности - лечение ВИЧ-1 инфекции - доконтактная профилактика: нарушения функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин) - ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата один раз в сутки - ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения режима дозирования препарата один раз в сутки неинфицированными пациентами с КК 60-80 мл/мин.

Прием препарата не рекомендован пациентам с КК <60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ1, в связи с отсутствием данных у данной популяции; нарушения функции почек средней степени (КК 30-49 мл/мин) - прием препарата каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ. с разной степенью нарушения функции почек -

прием препарата не рекомендован для данной популяции; нарушения функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и пациенты. находящиеся на гемодиализе -

препарат не рекомендован, так как с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Прием препарата не рекомендован для данной популяции.

Дети с нарушением функции почек: применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек.

Нарушение функции печени: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.

Дети: эффективность и безопасность применения препарата у детей до 12 лет пока не установлена

ВИЧ-1 инфекция: среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12%) и диарее (7%). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами.

Доконтактная профилактика: в ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали тенофовир и эмтрицитабин один раз в сутки в качестве доконтактной профилактики, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом тенофовира и эмтрицитабина выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель, соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе тенофовира и эмтрицитабина одного из исследований была головная боль (1%).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами препарата, приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (>/=1/10), часто (от >/=1/100 до < 1/10), нечасто (от >/=1/1000 до <1/100) и редко (от >/=1/10 000 до < 1/1000).

ЭМТРИЦИТАБИН. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики: часто - необычные сновидения, бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - общее повышение активности амилазы, в том числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы, рвота, боли в животе, диспепсия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности АСТ и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - везикулобулезная, пустулезная, макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации); нечасто - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - повышение активности креатинкиназы.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - боль, астения.

ТЕНОФОВИР. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боли в животе, вздутие, метеоризм; нечасто - панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" трансаминаз; редко - жировая дистрофия печени, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто -рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях), миопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - повышение креатинина, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони; редко - почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - астения.

Нарушение функции почек: поскольку препарат может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию. Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1 инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира.

Взаимодействие с диданозином: одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40-60%, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом.

Параметры метаболизма: в ходе антиретровирусной терапии масса тела, уровни липидов и глюкозы крови могут увеличиваться.

Синдром восстановления иммунитета: у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

Остеонекроз: сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна.

Дети: в дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5%) и обесцвечивание кожи (31,8%) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых.

Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до <18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых.

В клинических исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста от 2 до <18 лет и ВГВ инфицированных подростков в возрасте 12 лет до <18 лет, сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат. 89 ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали тенофовира дизопроксил фумарат в среднем в течение 313 недель. Четыре пациента прекратили лечение в связи с нежелательными реакциями, соответствовавшими тубулопатии проксимального типа.

Лица с нарушением функции почек: поскольку генофовир может вызывать поражение почек, взрослым лицам с нарушением функции почек, принимающим препарат, рекомендуется постоянный контроль функции почек.

Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС: профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или ВГС, был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT и АЛТ у данной группы пациентов встречались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Обострения гепатита после прекращения лечения У пациентов с сопутствующей инфекцией ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения

В случае передозировки, за пациентом необходимо наблюдать относительно проявлений токсичности и, если необходимо, применять стандартное поддерживающее лечение.

До 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира могут быть выведены с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли эмтрицитабин или тенофовир путем перитонеального диализа.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Поскольку в препарате содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими активными веществами, могут возникать также при применении препарата. Прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности.

Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность СУР450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами.

Препарат не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин. тенофовира дизопроксил (в форме фумарата), тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такими как ламивудин.

Препарат не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом.

Диданозин: одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, которые выводятся почками: поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, совместное применение препарата с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов.

Необходимо избегать применения препарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2).

Взаимодействия между препаратом или его отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами, представлены ниже.

Лекарственный препарат - влияние на уровни препарата,среднее процентное изменение AUC, Смах, Смин - рекомендация относительно одновременного применения: атазанавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./З00мг q.d.) - атазанавир AUC понижается на 25%, Смах понижается на 28%, Cmin понижается на 26%; тенофовир AUC повышается на 37%, Смах повышается на 34%, Cmin повышается на 29% - коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек; дарунавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (300 мг q.d./100 мг q.d./З00мг q.d.) - тенофовир AUC повышается на 22%, Cmin повышается на 37% - коррекции дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может усиливать побочные реакции, связанные с тенофовиром, в том числе нарушение работы почек. Следует тщательно контролировать функцию почек; лопинавир/ритонавир/тенофовира дизопроксила фумарат (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./300 мг q.d.) - - тенофовир AUC повышается на 32%, Cmin повышается на 51% - коррекции дозы не требуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром нежелательные явления, включая патологию почек. Необходимо тщательно контролировать функцию почек; диданозин/тенофовира дизопроксила фумарат - одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром. было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции - одновременное применение препарата и диданозина не рекомендуется; ламивудин/тенофовира дизопроксила фумарат -

ламивудин AUC понижается на 3%, Смах понижается на 24%, Cmin не вычислялось (НВ), тенофовир: AUC понижается на 4%, Смах повышается на 102%, Cmin: НВ - ламивудин и препарат нельзя назначать одновременно; эфавиренз/тенофовира дизопроксила фумарат - эфавиренз ППК понижается на 4%, Смах понижается на 4%, Смин НВ, тенофовир ППК понижается на 1%, С мах повышается на 7%, Смин НВ - никакой корректировки дозы эфавиренза не требуется; адефовир дипивоксил/тенофовира дизопроксила фумарат - адефовир дипивоксил AUC понижается на 11%, Смах понижается на 7%, Cmin НВ, тенофовир: AUC понижается на 2%, Смах понижается на 1%, Cmin: НВ - ; адефовир дипивоксил и препарат нельзя назначать одновременно; ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.), атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат

(200 мг/300 мг 1 q.d.) - ледипасвир AUC повышается на 96%, Смах повышается на 68%, Cmin повышается на 118%,

GS-331007 Cmin повышается на 42%, атазанавир Cmin повышается на 63%, ритонавир Cmin повышается на 45%, тенофовир Смах повышается на 47%, Cmin повышается на 47% - повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксил фумарата, ледипасвира/ софосбувира и атазанавира/ритонавира может усилить нежелательные явления, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек,если другие альтернативы отсутствуют; ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.), дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат

(200 мг/300 мг 1 q.d.) - ледипасвир AUC понижается на 27%, Смах понижается на 37%, ритонавир Cmin повышается на 48%, тенофовир AUC повышается на 50%, Смах повышается на 64%, Cmin повышается на 59% - повышенные концентрации тенофовира в плазме в результате совместного приема тенофовира дизопроксил фумарата, ледипасвира/ софосбувира и дарунавира/ритонавира может усилить нежелательные явления, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек,если другие альтернативы отсутствуют; ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат

(600 мг/200 мг q.d.) - ледипасвир AUC понижается на 34%, Смах понижается на 34%, Cmin понижается на 34%,

тенофовир AUC повышается на 98%, Смах повышается на 79%, Cmin повышается на 63% - никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать; ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовира дизопроксила фумарат

(200 мг//25мг/300 мг q.d.) - тенофовир AUC повышается на 40%, Cmin повышается на 91% - никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать; ледипасвир/софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) + долутегравир (50 мг q.d.) + эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат

(200 мг/300 мг q.d.) - тенофовир AUC повышается на 65%, Смах повышается на 61%, Cmin повышается на 115% - никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксил фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать; софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + атазанавир/ритонавир (300 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) - GS-3310072 Cmin повышается на 42%, велпатасвир AUC повышается на 142%, Смах повышается на 55%, Cmin повышается на 301%, ритонавир Cmin повышается на 29%, тенофовир Смах повышается на 55%, Cmin повышается на 39% - при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и атазанавира/ритонавира повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/ софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек,если другие альтернативы отсутствуют; софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + дарунавир/ритонавир (800 мг q.d./100 мг q.d.) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) - софобусвир AUC понижается на 28%, Смах понижается на 38%, велпатасвир Смах понижается на 24%, тенофовир AUC повышается на 39%, Cmах повышается на 55%, Смин повышается на 52% - при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и атазанавира/ритонавира повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/ софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек,если другие альтернативы отсутствуют; софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + лопинавир/ритонавир (800 мг q.d./200 мг q.d.) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) - софобусвир AUC понижается на 29%, Смах понижается на 41%, велпатасвир Смах понижается на 30%, Смин повышается на 63%, тенофовир Cmax повышается на 42% - при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата, софосбувира/ велпатасвира и атазанавира/ритонавира повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата при использовании с ледипасвиром/ софосбувиром и усилителем фармакокинетики (например, ритонавиром или кобицистатом) не установлена. Следует осторожно использовать эту комбинацию, часто контролируя функцию почек,если другие альтернативы отсутствуют; софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + ралтегравир (400 мг b.i.d.) + эмтрицитабин/ тенофовира дизопроксила фумарат (200 мг/300 мг q.d.) - ралтегравир Смин понижается на 21%, тенофовир AUC повышается на 40%, Cmах повышается на 46%, Смин повышается на 70% - никакой корректировки дозы не рекомендовано. Повышенная экспозиция тенофовира может усилить нежелательные реакции, связанные с тенофовира дизопроксила фумаратом, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать; софосбувир/велпатасвир (400 мг/100 мг q.d.) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат(600 мг/200 мг/300 мг q.d.) - софобусвир Смах повышается на 38%, велпатасвир AUC понижается на 53%, Смах понижается на 47%, Смин понижается на 57%, тенофовир AUC повышается на 81%, Cmах повышается на 77%, Смин повышается на 121% - ожидается, что совместное применение софосбувира/ велпатасвира и эфавиренза приведет к снижению плазменной концентрации велпатасвира.

Одновременное применение софосбувира/ велпатасвира с режимами, содержащими эфавиренз, не рекомендуется; софосбувир (400 мг) + эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат(600 мг/200 мг/300 мг q.d.) - софобусвир Смах понижается на 19%, GS-3310072 Смах понижается на 23%,

тенофовир Cmах повышается на 25% - никакой корректировки дозы не рекомендовано; рибавирин/тенофовира дизопроксила фумарат - рибавирин AUC повышается на 26%, Смах понижается на 5%, Смин НВ - никакой корректировки дозы рибавирина не требуется; фамцикловир/эмтрицитабин - фамцикловир AUC понижается на 9%, Смах понижается на 7%, Смин НВ, эмтрицитабин AUC понижается на 7%, Смах понижается на 11%, Смин НВ - никакой корректировки дозы рибавирина не требуется;

рифампицин/тенофовира дизопроксила фумарат - тенофовир AUC понижается на 12%, Смах понижается на 16%, Смин понижается на 15% - никакой корректировки дозы рибавирина не требуется; норгестимат/этинилэстрадиол/тенофовира дизопроксила фумарат - норгестимат AUC понижается на 4%, Смах понижается на 5%, Смин НВ, тенофовир AUC понижается на 4%, Смах понижается на 6%, Смин понижается на 2% - никакой корректировки дозы норгестимата/этинилэстрадиола не требуется; такролимус/тенофовира дизопроксила фумарат/эмтрицитабин - такролимус AUС повышается на 4%, Смах повышается на 3%, Cmin НВ, эмтрицитабин AUC понижается на 5%, Смах понижается на 11%, Cmin НВ, тенофовир AUC повышается на 6%, Смах повышается на 13%, Cmin: НВ - никакой корректировки дозы такролимуса не требуется; метадон/тенофовира дизопроксила фумарат - метадон AUC повышается на 5%, Смах повышается на 5%, Смин НВ - никакой корректировки дозы метадона не требуется.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

С осторожностью: у пациентов с сахарным диабетом; у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); у пациентов с нарушением функции почек; у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом; у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты; совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован: противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (ВГВ); пациентам с нарушением функции почек (КК <60 мл/мин); пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов.

Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (от 300 до 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования па животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения препарата во время беременности.

Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. 11оэтому не следует применять препарат Доквир в период кормления грудью.

В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Не имеется данных о влиянии комбинированного препарата на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность.

Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса.

Препарат не должен назначаться пациентам с ВИЧ-1-инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R.

Препарат не всегда эффективен для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема препарата неизвестна.

Препарат Доквир следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1 инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем).

Препарат следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом на ВИЧ. При приеме препарата Доквир с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 месяца) подтверждение ВИЧ-1-отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело».

Монотерапия препаратом не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1 инфекцией, принимавших только комбинированный препарат тенофивира и эмтрицитабина.

При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (< 1 месяца) экспозиции ВИЧ-1 применение препарата необходимо отложить минимум на один месяц и подтвердить ВИЧ-1 статус перед началом приема препарата с целью ДКП.

Измерение уровня содержания препарата в крови показало, что эффективность препарата в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы. ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема препарата.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С. получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС.

Безопасность и эффективность препарата при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена.

При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению.

Тенофовир (дизопроксила фумарат) показан для лечения ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованиях, однако эффективность и безопасность препарата конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали.

Отмена препарата у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, гак и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Безопасность и эффективность препарата у пациентов, у которых серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Исследования фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показали, что коррекции дозы не требуется. Исследования фармакокинетики эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы.

У ВИЧ-1 инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует

рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения.

Эмтрицитабин и тенофовир выводятся, главным образом, через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила фумарата сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони).

Рекомендуется оценивать клиренс креатинина у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1 инфекции и до начала ДКП препаратом.

У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (клиренс креатинина и концентрацию фосфатов в плазме) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3-6 месяцев.

У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек.

Если у какого-либо пациента, получающего препарат, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 1.5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и калия в крови, а также концентрацию глюкозы в моче. Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения препаратом Доквир у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке < 1.0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения препаратом Доквир в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено.

Безопасность комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина в отношении функции почек исследована лишь в очень ограниченной степени у ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1 инфицированных пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами.

Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50-60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2- 4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме препарата пациентами с КК < 60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих комбинированный препарат тенофовира и эмтрицитабина с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение препарата Доквир противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме фиксированной лекарственной комбинации.

Исследования применения комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина у ВИЧ-неинфицированных лиц с КК < 60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если уровень фосфата в плазме составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК у любого пациента, принимающего препарат в качестве ДКП, снижен до < 60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая измерения уровня глюкозы и калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует обсудить вопрос о прерывании приема препарата у пациентов со сниженным до < 60 мл/мин клиренсом креатинина или повышенном до < 1.0 мг/дл (0,32 ммоль/л) уровнем фосфата в сыворотке. Кроме того, следует рассмотреть прерывание приема препарата в случае прогрессирующего ухудшения функции ночек, если никаких других причин не обнаружено.

Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту.

В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось.

В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПК наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. Для пациентов с остеопорозом, имеющих высокий риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения.

В клинических исследованиях ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК. В исследовании с участием 498 мужчин средние изменения МПК, по сравнению с исходным уровнем, через 24 недели колебались от -0.4% до -1.0% для тазобедренного сустава, позвоночника, шейки бедра и вертела у мужчин, ежедневно получавших комбинированный препарат тенофовира и эмтрицитабина в качестве профилактики (п=247) или плацебо (п=251).

Достоверные сведения, связанные с долгосрочным воздействием тенофовира дизопроксила фумарата на почки и костную систему во время лечения инфекции ВИЧ-1 в педиатрической популяции, отсутствуют. Данные о долгосрочном воздействии комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина на почки и костную систему при использовании для доконтактной профилактики у неинфицированных подростков отсутствуют. Кроме того, обратимость нефротоксичности после прекращения приема тенофовира дезопроксила фумарата для лечения ВИЧ-1 или после прекращения приема комбинированного препарата тенофовира и эмтрицитабина для доконтактной профилактики не может быть полностью установлена.

Рекомендуется использовать междисциплинарный подход для определения соотношения польза/риск при применении препарата для лечения ВИЧ-1 инфекции или для доконтактной профилактики, необходим соответствующий мониторинг во время лечения (включая решение о прекращении лечения), также следует рассмотреть необходимость дополнительного лечения на индивидуальной основе.

Нежелательные реакции со стороны почек, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, отмечались у ВИЧ-1 инфицированных пациентов детского возраста от 2 до 12 лет.

Перед началом приема препарата для лечения ВИЧ-1 или для доконтактной профилактики необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять контроль во время применения, как и для взрослых.

Если у любого пациента детского возраста, получающего препарат, уровень фосфатов в сыворотке крови < 3.0 мг/дл (0.96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение одной недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении или обнаружении аномалии почек, необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения препаратом. Оценка лечения препаратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена.

Не рекомендуется применять препарат у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек. Не следует начинать терапию препаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии препаратом.

Применение тенофовира дизопроксила фумарата может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксила фумарагом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно.

При обнаружении или подозрении на костную патологию при применении препарата у пациента детского возраста, необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом.

В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, уровня липидов и концентрации глюкозы в крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами.

Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при использовании ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов; в основном, это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребенка, перенесшего внутриутробное воздействие нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, и привести к тяжелым

клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и. в случае необходимости, своевременно назначить лечение.

Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения.

ВИЧ-1 инфицированные пациенты, получающие препарат или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении.

Не следует применять препарат при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию.

Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении препарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у ВИЧ-1 инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек. У ВИЧ-1 инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира дизопросксила фумарата с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован.

Не следует применять препарат одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксила фумарат, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин. Не следует применять препарат одновременно с адефовира дипивоксилом.

Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата и ледипасвира/софосбувира повышает концентрацию тенофовира в плазме, особенно при их применении со схемами лечения ВИЧ-инфекции, включающими тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксил фумарата при его совместном приеме с ледипасвиром/софосбувиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир параллельно с тенофовира дизопроксила фумаратом и усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира дизопроксила фумарата.

Совместный прием не рекомендован, поскольку это приводит к 40-60-процентному увеличению системной экспозиции диданозина, что может повышать риск нежелательных реакций, связанных с диданозином. Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки сопровождался значительным снижением числа клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего уровень фосфорилированного (т. е. активного) диданозина. Сниженную дозу диданозина в 250 мг, который вводят совместно при терапии тенофовира дизопроксила фумаратом, связывают с сообщениями о высоких степенях вирусологической неэффективности лечения при различных испытанных комбинациях.

Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции при комбинированном приеме генофовира дизопроксил фумарата, ламивудина и абакавира, а также ламивудина с диданозином при схеме приема один раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приеме препарата Доквир с третьим нуклеозидным аналогом.

Комбинированный препарат тенофовира и эмтрицитабина не изучался у лиц старше 65 лет. У лиц старше 65 лет отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью людям старшего возраста.

Не проводились исследования по изучению воздействия препарата на способность к управлению автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении данным препаратом.

При появлении головокружения пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

3 года