ДУОДАРТ капс. 90 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к дутастериду, другим ингибиторам 5-а редуктазы, тамсулозину или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

Ортостатическая гипотензия (в т.ч. в анамнезе).

Выраженная печеночная недостаточность.

Возраст до 18 лет.

Применение препарата противопоказано женщинам и детям.

С осторожностью: хроническая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 10мл/мин, артериальная гипотензия, запланированная операция по поводу катаракты, при совместном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, вориконазол и др.) выраженной или умеренной активности.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания, влияние на фертильность: не проводилось исследований в отношении применения препарата при беременности, в период грудного вскармливания и его влияния на фертильность. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Фертильность: влияние приема дутастерида в дозе 0,5мг/сутки на характеристики спермы оценивалось у здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 52 лет в течение 52 недель лечения и 24 недель наблюдения после завершения лечения. Через 52 недели среднее отклонение от исходных значений общего количества сперматозоидов, объема спермы и подвижности сперматозоидов в группе дутастерида составляло 23%, 26% и 18%, соответственно, если учитывать отклонения от исходных значений в группе плацебо. Концентрация и морфология сперматозоидов не изменялись. После 24 недель наблюдения среднее отклонение общего количества сперматозоидов в группе дутастерида было на 23% ниже исходного. В то время как средние значения для всех параметров спермы во всех временных точках оставались в пределах нормальных значений и не соответствовали заранее определенным критериям для клинически значимых изменений (30%), у двух пациентов в группе дутастерида количество сперматозоидов через 52 недели уменьшилось более чем на 90% от исходных значений с частичным восстановлением через 24 недели наблюдения. Клиническое значение влияния дутастерида на показатели фертильности спермы у отдельных пациентов неизвестно.

Тамсулозин: влияние тамсулозина на количество сперматозоидов и функциональные характеристики спермы не оценивалось.

Беременность и период грудного вскармливания: препарат противопоказан для применения у женщин.

Нет данных о выделении дутастерида или тамсулозина с грудным молоком.

Дутастерид: применение дутастерида не изучалось у женщин, так как данные доклинических исследований показали, что подавление уровня циркулирующего ДГТ может замедлять или подавлять формирование наружных гениталий у плодов мужского пола, если женщина во время беременности получала дутастерид.

Тамсулозин: назначение тамсулозина беременным самкам крыс и кроликов в дозах выше терапевтических не показало никаких признаков повреждения плода.

Состав дутастерида (полуфабриката): действующее вещество: дутастерид - 0,50мг; вспомогательные вещества: моно-ди-глицериды каприловой / каприновой кислоты (МДК) - 299,47мг; бутилгидрокситолуол (БГТ) - 0,03мг.

Состав тамсулозина гидрохлорида (полуфабриката): действующее вещество: тамсулозина гидрохлорид - 0,40мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 138,25мг; метакриловая кислота: этилакрилат сополимер (1:1) 30% дисперсия - 8,25мг; тальк - 8,25мг; триэтилцитрат - 0,825мг.

Фармакодинамика: препарат Дуодарт представляет собой комбинацию двух компонентов с взаимодополняющими механизмами действия, способствующих устранению симптомов у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ): двойного ингибитора 5альфа-редуктазы - дутастерида и блокатора альфа1а-адренорецепторов - тамсулозина гидрохлорида.

Дутастерид: дутастерид подавляет активность изоферментов 5альфа-редуктазы 1-го и 2-го типов, под действием которых происходит превращение тестостерона в 5альфа-дигидротестостерон (ДГТ) - основной андроген, обуславливающий гиперплазию железистой ткани предстательной железы.

Тамсулозин: тамсулозин ингибирует альфа1а-адренорецепторы в гладких мышцах стромы предстательной железы и шейке мочевого пузыря. Примерно 75% альфа1-адренорецепторов в предстательной железе являются рецепторами подтипа альфа1а.

Фармакодинамические свойства: ожидается, что фармакодинамические свойства дутастерида и тамсулозина в виде комбинированного препарата не будут отличаться от свойств дутастерида и тамсулозина, применяемых одновременно в виде отдельных компонентов.

Дутастерид: дутастерид снижает уровень ДГТ, уменьшает размер предстательной железы, способствует устранению симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей и увеличению скорости мочеиспускания, а также снижает риск возникновения острой задержки мочи и необходимости оперативного вмешательства.

Максимальное влияние суточных доз дутастерида на снижение концентраций ДГТ является дозозависимым и наблюдается в течение 1-2 недель. Через 1 и 2 недели приема дутастерида в дозе 0,5мг в сутки средние значения концентраций ДГТ в сыворотке крови снижались на 85% и 90% соответственно.

У пациентов с ДГПЖ, получавших 0,5мг дутастерида в сутки, среднее снижение уровня ДГТ составило 94% через 1 год и 93% через 2 года, среднее увеличение уровня тестостерона в сыворотке крови составило 19% как через 1 год, так и через 2 года. Это является ожидаемым последствием ингибирования 5альфа-редуктазы и не приводит ни к одному из известных нежелательных явлений.

Тамсулозин: тамсулозин увеличивает максимальную скорость мочеиспускания в результате уменьшения тонуса гладких мышц предстательной железы и уретры и, следовательно, снижает обструкцию. Тамсулозин также уменьшает комплекс симптомов наполнения и опорожнения, в развитии которых значительную роль играют нестабильность мочевого пузыря и тонус гладкой мускулатуры нижних мочевыводящих путей. Альфа1-адреноблокаторы могут снижать артериальное давление путем уменьшения периферического сопротивления. Фармакокинетика: установлена биоэквивалентность между препаратом Дуодарт и одновременным приемом отдельных капсул дутастерида и тамсулозина.

Проведено исследование биоэквивалентности однократной дозы у пациентов как натощак, так и после еды. При приеме комбинации дутастерида и тамсулозина после еды наблюдалось снижение максимальной концентрации (Cmax) тамсулозина на 30%, по сравнению с приемом натощак. Прием пищи не влиял на величину площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) тамсулозина.

Дутастерид принимается внутрь в виде раствора в составе мягкой желатиновой капсулы. После приема одной дозы дутастерида (0,5мг) максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1-3 часов.

Абсолютная биодоступность дутастерида у мужчин составляет около 60% по отношению к 2-х часовой внутривенной инфузии. Биодоступность дутастерида не зависит от приема пищи.

Тамсулозина гидрохлорид всасывается в кишечнике и обладает почти 100% биодоступностью. Тамсулозина гидрохлорид характеризуется линейной фармакокинетикой после однократного и многократного приема с достижением равновесных концентраций на пятые сутки при приеме один раз в сутки. Скорость всасывания тамсулозина гидрохлорида замедляется после приема пищи. Одинаковый уровень всасывания может быть достигнут в том случае, если пациент принимает тамсулозина гидрохлорид ежедневно примерно через 30 минут после одного и того же приема пищи.

Распределение: фармакокинетические данные, полученные после однократного и многократного приема дутастерида внутрь, свидетельствуют о большом объеме его распределения (от 300 до 500л). Дутастерид обладает высокой степенью связывания с белками плазмы крови (более 99,5%).

При ежедневном приеме концентрация дутастерида в сыворотке крови достигает 65% равновесной концентрации через 1 месяц и примерно 90% равновесной концентрации через 3 месяца. Равновесные концентрации дутастерида в сыворотке крови (Css), составляющие примерно 40нг/мл, достигаются через 6 месяцев однократного ежедневного приема 0,5мг дутастерида. В сперме, как и в сыворотке крови, равновесные концентрации дутастерида также достигаются через 6 месяцев. Через 52 недели лечения концентрации дутастерида в сперме составляют в среднем 3,4нг/мл (от 0,4 до 14нг/мл). Из сыворотки крови в сперму попадает в среднем 11,5% дутастерида.

Тамсулозин: средний равновесный кажущийся объем распределения тамсулозина гидрохлорида после внутривенного введения десяти здоровым взрослым мужчинам составил 16л, что свидетельствует о его распределении во внеклеточной жидкости организма. Тамсулозина гидрохлорид в значительной степени связывается с белками плазмы крови человека (от 94 до 99%), преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, связывание носит линейный характер в широком диапазоне концентраций (20-600нг/мл).

Метаболизм: in vitro дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 человека до двух минорных моногидроксилированных метаболитов; изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 или CYP2D6 в метаболизме дутастерида не участвуют.

После достижения равновесной концентрации дутастерида в сыворотке крови с помощью масс-спектрометрического метода были выявлены неизмененный дутастерид, 3 основных метаболита (4-гидрокси-дутастерид, 1,2-дигидродутастерид и 6-гид-роксидутастерид) и 2 минорных метаболита (6,4-дигидроксидутастерид и 15-гидроксидутастерид). 5 метаболитов дутастерида, обнаруженных в сыворотке крови человека, были выявлены в сыворотке крови крыс, при этом стереохимия гидроксильных групп в положениях 6 и 15 метаболитов у человека и крыс неизвестна. Тамсулозин: у человека не наблюдалось биоконверсии энантиомеров тамсулозина гидрохлорида от R(-) изомера к S(+) изомеру. Тамсулозин интенсивно метаболизируется изоферментами системы цитохрома Р450 человека в печени, и менее 10% дозы выводится в неизмененном виде почками. Однако фармакокинетический профиль метаболитов у человека не определен. Результаты, полученные in vitro, свидетельствуют о том, что изоферменты CYP3A4 и CYP2D6 участвуют в метаболизме тамсулозина, в меньшей степени в метаболизме участвуют другие изоферменты цитохрома Р450. Угнетение активности ферментов печени, участвующих в метаболизме тамсулозина, может привести к увеличению его экспозиции. Метаболиты тамсулозина гидрохлорида подвергаются интенсивной конъюгации с глюкуронидами или сульфатами перед экскрецией почками.

Выведение: дутастерид подвергается интенсивному метаболизму. После приема внутрь в суточной дозе 0,5мг до достижения равновесной концентрации у человека от 1,0% до 15,4% (в среднем 5,4%) принятой дозы экскретируется через кишечник в неизмененном виде. Остальная часть экскретируется через кишечник в виде 4 основных метаболитов, составляющих 39%, 21%, 7% и 7% соответственно, и 6 минорных метаболитов (на долю каждого из которых приходится менее 5%).

В моче человека обнаруживаются только следовые количества неизмененного дутастерида (менее 0,1% дозы).

При низкой концентрации в сыворотке крови (менее 3нг/мл) дутастерид выводится быстро обоими способами, как зависимыми от концентрации, так и не зависимыми от концентрации. При приеме однократной дозы дутастерида 5мг или менее наблюдался быстрый клиренс с коротким периодом полувыведения от 3 до 9 дней. При концентрации в сыворотке крови более 3нг/мл дутастерид выводится медленно (от 0,35 до 0,58л/ч), в основном линейно, не зависимо от концентрации, с конечным периодом полувыведения от 3 до 5 недель. При приеме терапевтических доз дутастерида его конечный период полувыведения составляет 3-5 недель, после многократного приема в дозе 0,5мг/сутки доминирует более медленный клиренс, и общий клиренс носит линейный и независимый от концентрации характер. Дутастерид обнаруживается в сыворотке крови (в концентрациях выше 0,1нг/мл) в течение 4-6 месяцев после прекращения лечения. Тамсулозин: период полувыведения тамсулозина составляет 5-7 часов. Около 10% тамсулозина выделяется в неизмененном виде почками.

Особые группы пациентов: фармакокинетические исследования применения препарата Дуодарт у особых групп пациентов не проводились. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Пациенты пожилого возраста: фармакокинетику и фармакодинамику дутастерида изучали у 36 здоровых добровольцев-мужчин в возрасте от 24 лет до 87 лет после приема одной дозы (0,5мг) дутастерида. Между разными возрастными группами не было выявлено статистически значимых различий в отношении экспозиции дутастерида, представленной такими фармакокинетическими параметрами, как площадь под фармакокинетической кривой (AUC) и максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)• Также не установлены статистически значимые различия для значений периода полувыведения (Т1/2) дутастерида между возрастными группами мужчин 50-69 лет и старше 70 лет, к которой относится большинство мужчин с ДГПЖ. Между различными возрастными группами не выявлены отличия в действии препарата, определяемом по степени снижения уровня ДГТ. Представленные результаты указывают на отсутствие необходимости коррекции дозы дутастерида в зависимости от возраста пациентов.

Тамсулозин: перекрестное исследование со сравнением AUC и периода полувыведения показало, что фармакокинетическое распределение тамсулозина гидрохлорида может быть несколько более длительным у мужчин пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровым и добровольцами-мужчинами.

Собственный клиренс не зависит от связывания тамсулозина гидрохлорида с aльфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у мужчин в возрасте 55-75 лет по сравнению с мужчинами в возрасте 20-32 лет.

Пациенты с нарушением функции почек: влияние нарушения функции почек на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Однако менее 0,1% равновесной концентрации дутастерида (при приеме дозы дутастерида 0,5мг) выделяется у человека почками, таким образом, нет необходимости в коррекции дозы при нарушении функции почек.

Тамсулозин: фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 6 добровольцев с легко-средней (клиренс креатинина более 30, но менее 70мл/мин/1,73м2) или средне-тяжелой (клиренс креатинина более 10, но менее 30мл/мин/1,73м2) степенью нарушения функции почек и 6 здоровых добровольцев (клиренс креатинина более 90мл/мин/1,73м2). В то время как наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате нарушения связывания с альфа1-кислым гликопротеином, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Следовательно, у пациентов с нарушением функции почек коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Необходимо учитывать, что пациенты с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина менее 10мл/мин/1,73м2) не исследовались.

Пациенты с нарушением функции печени: влияние нарушения функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется, его экспозиция у пациентов с нарушением функции печени может быть повышена.

Тамсулозин: фармакокинетика тамсулозина гидрохлорида сравнивалась у 8 добровольцев со средней степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых добровольцев. В то время как в результате нарушения связывания с aльфа1-кислым гликопротеином наблюдались изменения в общей концентрации тамсулозина гидрохлорида в плазме крови, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина гидрохлорида существенно не изменялась, наблюдалось только умеренное (32%) изменение собственного клиренса несвязанного тамсулозина гидрохлорида. Следовательно, у пациентов со средней степенью нарушения функции печени коррекцию дозы тамсулозина гидрохлорида проводить не требуется. Пациенты с тяжелой степенью нарушения функции печени не исследовались.

Взрослые мужчины (включая пациентов пожилого возраста): рекомендуемая доза препарата т одна капсула внутрь один раз в сутки, спустя приблизительно 30 минут после одного и того же приема пищи. Капсулы необходимо запивать водой. Капсулы следует принимать целиком, не разжевывая и не открывая. Контакт содержимого мягкой желатиновой капсулы, содержащей дутастерид, которая содержится внутри твердой капсулы, со слизистой оболочкой ротовой полости может вызывать воспалительные явления со стороны слизистой.

Пациенты с нарушением функции почек: в настоящее время нет данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции почек, однако при применении препарата коррекция дозы не потребуется.

Пациенты с нарушением функции печени: в настоящее время нет данных по применению препарата у пациентов с нарушениями функции печени.

Клинические исследования препарата не проводились, тем не менее, информация о применении комбинации доступна в результате клинического исследования CombAT (сравнение приема дутастерида 0,5мг и тамсулозина 0,4мг один раз в сутки в течение четырех лет в комбинации или в качестве монотерапии).

Также представлена информация о профилях побочных реакций на отдельные компоненты (дутастерид и тамсулозин).

Применение комбинации дутастерида и тамсулозина.

Данные клинических исследований. Следующие нежелательные реакции, оцененные исследователями (с кумулятивной частотой более 1%), были зарегистрированы в ходе исследования CombAT.

Эректильная дисфункция: 1-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1610)) - 6%; дутастерид (n=1623) - 5%; тамсулозин (n=1611) - 3%; 2-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1428)) - 2%; дутастерид (n=1464) - 2%; тамсулозин (n=1468) - 1%; 3-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1283)) - менее 1%; дутастерид (n=1325) - менее 1%; тамсулозин (n=1281) - менее 1%; 4-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1200)) - менее 1%; дутастерид (n=1200) - менее 1%; тамсулозин (n=1112) - менее 1%.

Нарушение (снижение) либидо: 1-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1610)) - 5%; дутастерид (n=1623) - 4%; тамсулозин (n=1611) - 2%; 2-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1428)) - менее 1%; дутастерид (n=1464) - 1%; тамсулозин (n=1468) - менее 1%; 3-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1283)) - менее 1%; дутастерид (n=1325) - менее 1%; тамсулозин (n=1281) - менее 1%; 4-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1200)) - 0%; дутастерид (n=1200) - 0%; тамсулозин (n=1112) - менее 1%.

Нарушение эякуляции: 1-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1610)) - 9%; дутастерид (n=1623) - 1%; тамсулозин (n=1611) - 3%; 2-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1428)) - 1%; дутастерид (n=1464) - менее 1%; тамсулозин (n=1468) - менее 1%; 3-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1283)) - менее 1%; дутастерид (n=1325) - менее 1%; тамсулозин (n=1281) - менее 1%; 4-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1200)) - менее 1%; дутастерид (n=1200) - менее 1%; тамсулозин (n=1112) - менее 1%.

Нарушения со стороны грудных желез: 1-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1610)) - 2%; дутастерид (n=1623) - 2%; тамсулозин (n=1611) - менее 1%; 2-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1428)) - менее 1%; дутастерид (n=1464) - 1%; тамсулозин (n=1468) - менее 1%; 3-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1283)) - менее 1%; дутастерид (n=1325) - менее 1%; тамсулозин (n=1281) - менее 1%; 4-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1200)) - менее 1%; дутастерид (n=1200) - менее 1%; тамсулозин (n=1112) - 0%.

Головокружение: 1-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1610)) - 1%; дутастерид (n=1623) - менее 1%; тамсулозин (n=1611) - 1%; 2-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1428)) - менее 1%; дутастерид (n=1464) - менее 1%; тамсулозин (n=1468) - менее 1%; 3-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1283)) - менее 1%; дутастерид (n=1325) - менее 1%; тамсулозин (n=1281) - менее 1%; 4-й год - комбинация (дутастерид+тамсулозин (n=1200)) - менее 1%; дутастерид (n=1200) - менее 1%; тамсулозин (n=1112) - 0%.

Применение дутастерида в качестве монотерапии: данные клинических исследований в трех плацебо-контролируемых исследованиях III фазы, целью которых было сравнение дутастерида (n = 2167) с плацебо (n = 2158), оцениваемые исследователями нежелательные реакции после первого и после второго года монотерапии дутастеридом были сходны по типу и частоте с теми, которые наблюдались у пациентов, получавших дутастерид в качестве монотерапии в исследовании CombAT.

Изменений в профиле нежелательных реакций в течение следующей 2-х летней открытой фазы исследования не наблюдалось.

Данные пострегистрационных наблюдений: нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения, основываясь на частоте сообщений о нежелательных реакциях, а не на их истинной частоте.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко - аллергические реакции (включая сыпь, зуд, крапивницу, локализированный отек и ангионевротический отек).

Нарушения психики: очень редко - ухудшение настроения.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция (в первую очередь потеря волос на теле), гипертрихоз.

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: очень редко - тестикулярная боль, тестикулярный отек.

Применение тамсулозина в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований и пострегистрационных наблюдений. Нежелательные реакции и частота встречаемости, указанные ниже, основываются на информации из общедоступных источников. Далее представлены частые и нечастые нежелательные реакции соответствуют данным из отчетов клинических исследований, а частота встречаемости в целом отражает таковую по сравнению с плацебо. Редкие и очень редкие нежелательные реакции, а также их частота, соответствуют данным из отчетов пострегистрационных наблюдений. Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: часто (более 1/100, но менее 1/10), нечасто (более 1/1000, но менее 1/100), редко (более 1/10000, но менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000, включая отдельные случаи).

Нарушения со стороны сердца: нечасто - учащенное сердцебиение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: нечасто - запор, диарея, рвота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - астения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головокружение; редко - обморок.

Нарушения со стороны половых органов и грудной железы: часто - нарушение эякуляции; очень редко - приапизм.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - ринит.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - сыпь, зуд, крапивница; редко - ангионевротический отек; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - постуральная гипотензия.

Во время пострегистрационных наблюдений были выявлены случаи развития интраоперационного синдрома атоничной радужки как варианта синдрома узкого зрачка при операции по поводу катаракты, что было связано с приемом aльфа1а-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина. Пострегистрационные наблюдения: в ходе применения тамсулозина также были зафиксированы следующие нежелательные реакции: фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, одышка, носовое кровотечение, нечеткость зрения, нарушение зрения, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит и сухость во рту.

Данные относительно передозировки при приеме комбинации дутастерида и тамсулозина отсутствуют. Приведенные ниже данные отражают информацию об отдельных компонентах.

Симптомы: при применении дутастерида в дозе до 40мг/сутки (в 80 раз выше терапевтической дозы) в течение 7 дней значимых нежелательных реакций не отмечалось. В клинических исследованиях при назначении 5мг дутастерида в сутки в течение 6 месяцев нежелательных реакций, помимо перечисленных для терапевтической дозы (0,5мг в сутки), не отмечалось.

Лечение: специфического антидота дутастерида нет, поэтому при подозрении на передозировку следует проводить симптоматическое и поддерживающее лечение.

Симптомы и лечение: при передозировке тамсулозина возможно развитие острой артериальной гипотензии, в случае которой необходимо проведение симптоматической терапии. Артериальное давление может восстановиться при принятии пациентом горизонтального положения. При отсутствии эффекта можно применить средства, увеличивающие объем циркулирующей крови, и, если необходимо, сосудосуживающие средства. Необходимо контролировать и, при необходимости, поддерживать функцию почек. Маловероятно, что диализ будет эффективен, так как тамсулозин связан с белками плазмы крови на 94-99%.

Исследований по изучению взаимодействия комбинации дутастерида и тамсулозина с другими лекарственными препаратами не проводилось. Приведенные ниже данные отражают информацию, имеющуюся для отдельных компонентов.

Дутастерид: исследования метаболизма in vitro показали, что дутастерид метаболизируется изоферментом CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 человека. Поэтому в присутствии ингибиторов изофермента CYP3A4 концентрации дутастерида в крови могут возрастать.

По результатам исследовании 2 фазы, при одновременном применении дутастерида с ингибиторами изофермента CYP3A4 верапамилом и дилтиаземом отмечается снижение клиренса дутастерида на 37 и 44%, соответственно. Вместе с тем, амлодипин, другой блокатор кальциевых каналов, не снижает клиренс дутастерида.

Снижение клиренса дутастерида и последующее повышение его концентрации в крови при одновременном применении этого препарата и ингибиторов изофермента CYP3A4, вероятно, является клинически незначимым вследствие широкого диапазона границ безопасности дутастерида (до 10-кратного увеличения рекомендуемой дозы при применении сроком до 6 месяцев), поэтому коррекции дозы не требуется.

In vitro дутастерид не подвергается метаболизму следующими изоферментами системы цитохрома Р450 человека: CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и CYP2D6.

Дутастерид не ингибирует in vitro ферменты системы цитохрома Р450 человека, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов.

Исследования in vitro показали, что дутастерид не вытесняет варфарин, аценокумарол, фенпрокумон, диазепам и фенитоин из участков их связывания с белками плазмы крови, а эти препараты, в свою очередь, не вытесняют дутастерид. Лекарственные препараты, участвовавшие в исследованиях по изучению взаимодействия, включают тамсулозин, теразозин, варфарин, дигоксин и холестирамин. При этом клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий не наблюдалось.

При применении дутастерида одновременно с гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, глюкокортикостероидами, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами, ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа и хинолоновыми антибиотиками каких-либо значимых фармакокинетических или фармакодинамических лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Тамсулозин: имеется теоретический риск усиления гипотензивного эффекта при применении тамсулозина совместно с препаратами, способными снижать артериальное давление, включая анестетики, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа и другие альфа1-адреноблокаторы. Не следует применять препарат в комбинации с другими альфа1-адреноблокаторами.

Одновременное применение тамсулозина и кетоконазола (сильный ингибитор изофермента CYP3A4) приводит к увеличению Cmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 2,2 и 2,8, соответственно. Одновременное применение тамсулозина и пароксетина (сильный ингибитор изофермента CYP2D6) приводит к увеличению Cmax и AUC тамсулозина с коэффициентом 1,3 и 1,6, соответственно. Подобное увеличение экспозиции предполагается у пациентов с медленным метаболизмом изофермента CYP2D6 по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Влияние совместного назначения ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 с тамсулозином не были клинически оценены, однако потенциально существует возможность значительного увеличения экспозиции тамсулозина.

Одновременное применение тамсулозина (0,4мг) и циметидина (400мг каждые шесть часов в течение шести дней) приводило к уменьшению клиренса (на 26%) и увеличению AUC (на 44%) тамсулозина. Требуется соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Дуодарт и циметидина.

Исчерпывающих исследований межлекарственного взаимодействия между тамсулозином и варфарином не проводилось. Результаты ограниченных in vitro и in vivo исследований не являются окончательными. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении варфарина и тамсулозина.

В трех исследованиях, в которых тамсулозин (0,4мг в течение семи дней, затем 0,8мг в течение следующих семи дней) принимался совместно с атенололом, эналаприлом или нифедипином в течение трех месяцев, не было выявлено межлекарственного взаимодействия, следовательно, нет необходимости в коррекции дозы при использовании этих препаратов вместе с препаратом.

Одновременное назначение тамсулозина (0,4мг/сутки в течение двух дней, затем 0,8мг/сутки в течение 5-8 дней) и разового внутривенного введения теофиллина (5мг/кг) не приводило к изменению фармакокинетики теофиллина, следовательно, коррекции дозы не требуется.

Одновременное назначение тамсулозина (0,8мг/сутки) и разового внутривенного введения фуросемида (20мг) приводило к снижению от 11% до 12% Cmax и AUC тамсулозина, однако предполагается, что эти изменения являются клинически несущественными и коррекции дозы не требуется.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С.

Рак предстательной железы (РПЖ): в 4-летнем исследовании участвовали более 8000 мужчин в возрасте от 50 до 75 лет, характеризующихся отрицательным результатом биопсии на наличие РПЖ и уровнем ПСА между 2,5нг/мл и 10,0нг/мл (исследование REDUCE) при первичном обследовании, при этом у 1517 из них был диагностирован РПЖ. Зарегистрировано больше случаев РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона в группе дутастерида (n=29; 0,9%) по сравнению с группой плацебо (n=19; 0,6%). Не отмечалось увеличения количества случаев РПЖ с оценкой 5-6 и 7-10 баллов по шкале Глисона. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида и развитием РПЖ высокой степени градации не установлена. Клиническое значение количественного дисбаланса неизвестно. Мужчины, принимающие дутастерид, должны регулярно проходить обследования в отношении оценки риска развития РПЖ, включая определение уровня ПСА.

В дополнительном 2-летнем исследовании, направленном на последующее наблюдение пациентов из исследования REDUCE по химиопрофилактике, новые случаи РПЖ диагностировались редко (дутастерид (n =14, 1,2%) и плацебо (n=7, 0,7%)), новые случаи РПЖ с оценкой 8-10 баллов по шкале Глисона отсутствовали.

Долгосрочные наблюдения (до 18 лет) в исследовании по химиопрофилактике с помощью другого ингибитора 5альфа-редуктазы (финастерид) не выявили статистически значимое различие в применении финастерида и плацебо по показателям общей выживаемости (ОР 1,02, 95% ДИ 0,97-1,08) или выживаемости после подтверждения диагноза РПЖ (ОР 1,01, 95%ДИ 0,85-1,20).

Простат-специфический антиген (ПСА): определение уровня ПСА является важным компонентом скрининга, направленного на выявление РПЖ. После 6-месячной терапии дутастеридом средний уровень ПСА в сыворотке крови снижается примерно на 50%.

Для пациентов, принимающих препарат, должен быть установлен новый базовый уровень ПСА после 6 месяцев терапии. После этого рекомендуется регулярное мониторирование уровня ПСА. Любое подтвержденное повышение уровня ПСА относительно наименьшего его значения при лечении препаратом может свидетельствовать о развитии РПЖ или о несоблюдении режима терапии препаратом и должно подвергаться тщательной оценке, даже если эти уровни ПСА остаются в пределах нормальных значений для мужчин, не принимающих ингибиторы 5альфа-редуктазы. При интерпретации значений уровня ПСА у пациентов, принимающих препарат, необходимо использовать для сравнения предыдущие результаты оценки уровня ПСА.

Применение препарата Дуодарт не влияет на диагностическую ценность определения уровня ПСА как маркера РПЖ после того, как установлен новый базовый уровень ПСА.

Уровень общего ПСА в сыворотке крови возвращается к исходному значению в течение 6 месяцев после отмены дутастерида. Отношение уровня свободного ПСА к общему остается постоянным даже на фоне терапии дутастеридом. Если для выявления РПЖ у мужчин, получающих препарат, дополнительно используется определение процентного содержания свободной фракции ПСА, не требуется проводить коррекцию этого показателя.

У пациентов необходимо проводить пальцевое ректальное исследование и использовать другие методы диагностики РПЖ до начала лечения препаратом, а также регулярно повторять обследование пациента в процессе лечения.

Побочные явления со стороны сердечнососудистой системы: в двух 4-летних клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности (обобщенный термин для наблюдавшихся событий, представленных в основном сердечной недостаточностью и застойной сердечной недостаточностью) была выше у пациентов, получавших комбинацию дутастерида и альфа1-адреноблокатора, главным образом тамсулозина, чем у пациентов, не получавших комбинированного лечения. В этих двух клинических исследованиях частота развития сердечной недостаточности оставалась низкой (менее 1%) и варьировала между исследованиями. В целом различия между показателями частоты побочных явлений со стороны сердечнососудистой системы в обоих исследованиях не отмечались. Причинно-следственная связь между приемом дутастерида (в виде монотерапии или в комбинации с альфа1-адреноблокатором) и сердечной недостаточностью не установлена. При мета-анализе 12 рандомизированных, контролируемых с помощью плацебо или препаратов сравнения клинических исследований (n=18802), целью которого являлась оценка риска развития сердечно-сосудистых побочных явлений при применении дутастерида (по сравнению с контрольной группой), не выявлено соответствующего статистически значимого увеличения риска развития сердечной недостаточности (ОР 1,05, 95% ДИ 0,71, 1,57), острого инфаркта миокарда (ОР 1,00, 95% ДИ 0,77, 1,30) или инсульта (ОР 1,20, 95% ДИ 0,88,1,64).

Рак грудной железы: при проведении клинических исследований и в пострегистрационном периоде зарегистрированы редкие сообщения о развитии рака грудной железы у мужчин, принимающих дутастерид. Тем не менее, данные эпидемиологических исследований не свидетельствуют о повышении риска развития рака грудной железы у мужчин при применении ингибиторов 5альфа-редуктазы. Специалисты должны проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать о любых изменениях со стороны грудных желез, таких как уплотнения в железе или выделения из соска. Ортостатическая гипотензия: как и при применении любых альфа1-адреноблокаторов, при приеме тамсулозина может возникать ортостатическая гипотензия, в редких случаях приводящая к обморокам. Пациенты, начинающие лечение препаратом, должны быть предупреждены о необходимости сесть или лечь при первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение и нарушение чувства равновесия) до тех пор, пока симптомы не пройдут.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении альфа1-адреноблокаторов, в том числе тамсулозина, совместно с ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа. Альфа1-адреноблокаторы и ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа являются вазодилататорами и могут приводить к снижению артериального давления. Одновременное использование этих двух классов препаратов может потенциально привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Интраоперационный синдром атоничной радужки: интраоперационный синдром атоничной радужки (ИСАР, вариант синдрома суженного зрачка) наблюдался при операциях по поводу катаракты у некоторых пациентов, получавших альфа1-адреноблокаторы, включая тамсулозин. ИСАР может привести к повышению риска осложнений во время операции и после нее.

При предоперационном обследовании офтальмохирургу следует уточнить у пациента, которому запланирована операция по поводу катаракты, факт приема препарата Дуодарт в настоящее время или в прошлом для обеспечения адекватных мер в случае развития ИСАР во время операции.

Отдельные наблюдения указывают на целесообразность отмены тамсулозина за 1-2 недели до операции по поводу катаракты, однако польза, а также точный период времени отмены терапии перед операцией по поводу катаракты не установлены. Утечка содержимого капсул: дутастерид всасывается через кожу, поэтому женщины и дети должны избегать контакта с капсулами, у которых наблюдается утечка содержимого. В случае контакта с такими капсулами затронутую область следует немедленно промыть водой с мылом. Ингибиторы изоферментов CYP3A4 или CYP2D6: одновременное применение тамсулозина гидрохлорида с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол) или, в меньшей степени, с сильными ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, пароксетин) может увеличивать экспозицию тамсулозина. Поэтому тамсулозина гидрохлорид не рекомендуется назначать пациентам, принимающим сильный ингибитор изофермента CYP3A4, и следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим ингибитор изофермента CYP3A4 с умеренной активностью (например, эритромицин), ингибитор изофермента CYP2D6 с выраженной или умеренной активностью, комбинацию ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, или пациентам с известным низким уровнем метаболической активности изофермента CYP2D6.

Нарушения функции печени: влияние нарушений функции печени на фармакокинетику дутастерида не исследовалось. Поскольку дутастерид интенсивно метаболизируется и его период полувыведения составляет от 3 до 5 недель, следует с осторожностью назначать препарат пациентам с нарушением функции печени.

2 года