ИМФИНЗИ конц. д/р-ра д/инф. (фл.) 50мг/мл - 10мл 1 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствитеьность к дурвалумабу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Детский возраст до 18 лет. Беременность и период грудного вскармливания. Нарушение функции печени тяжелой степени.

1 мл концентрата содержит: Действующее вещество: дурвалумаб - 50 мг. Вспомогательные вещества: L-гистидин - 2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат - 2,7 мг, альфа,альфа-трегалозы дигидрат - 104 мг, полисорбат 80 - 0,2 мг, вода для инъекций приблизительно - 900 мг.

Фармакодинамика: Механизм действия: экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD-80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов. Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1 каппа (IgG1K), которое селективно блокирует взаимодействие RD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2. Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей. Комбинация дурвалумаба, ингибитора PD-L1, и тремелимумаба, ингибитора CTLA-4, усиливает активацию и функцию противоопухолевых Т-клеток на нескольких этапах иммунного ответа, увеличивая противоопухолевый иммунитет. Фармакокинетика: фармакокинетика дурвалумаба оценивалась при применении препарата Имфинзи в монотерапии и в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, в комбинации с тремелимумабом и с химиотерапией на основе препаратов платины, в комбинации с тремелимумабом1 Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 2903 пациентов с солидными опухолями, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в две, три или четыре недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих >/=3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель. На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах >/=10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объема распределения в равновесном состоянии (Vss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss) равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения составлял приблизительно 18 дней. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров дурвалумаба при его применении в монотерапии, в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, в комбинации с тремелимумабом и с химиотерапией на основе препаратов платины или в комбинации с тремелимумабом выявлено не было. Фармакокинетика у особых групп пациентов: возраст (19-96 лет), масса тела (31-149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60-89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30-59 мл/мин), нарушение функции печени легкой степени тяжести (билирубин ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5 х ВГН при любой активности ACT), нарушение функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина > 1,5 х ВГН до 3 х ВГН и любая активность ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба. Влияние нарушения функции почек тяжелой степени (КК 15-29 мл/мин) или нарушения функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3 х ВГН и любая активность АСТ) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно. Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы у пожилых пациентов (>/=65 лет) не требуется. Из 476 пациентов с местнораспространенным нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) (первичная популяция для оценки эффективности), получавших препарат Имфинзи, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось клинически значимых различий в профилях безопасности. Из 265 пациентов с распространенным мелкоклеточным раком легкого (МРЛ), получавших препарат Имфинзи в комбинации с химиотерапией, 101 пациент (38 %) был в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Из 338 пациентов с раком желчевыводящей системы, получавших препарат Имфинзи в комбинации с химиотерапией, 158 пациентов (46,7 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Из 338 пациентов с метастатическим НМРЛ, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины, 147 пациентов (43 %) были в возрасте 65 лет и старше. В целом, не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет я старше и пациентов более молодого возраста. Из 462 пациенте в с неоперабельным гепатоцеллюлярным раком (нГЦР), получавших однократное введение тремелимумаба с регулярным интервальным введением дурвалумаба, 173 пациента (37,4 %) были в возрасте 65 лет и старше, и 63 пациента (13,6 %) были в возрасте [75 лет и старше. Не было установлено клинически значимых различий показателей безопасности или эффективности у пациентов в возрасте 65 лет и старше и пациентов более молодого возраста. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия: фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с химиотерапевтическими препаратами были оценены в ходе исследования CASPIAN у пациентов с МРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было. Фармакокинетические взаимодействия дурвалумаба с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины были оценены в ходе исследования POSEIDON у пациентов с метастатическим НМРЛ, при этом клинически значимых взаимодействий выявлено не было.

Дозы: препарат Имфинзи необходимо вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью не менее 1 часа. При назначении препарата Имфинзи в комбинации с другими лекарственными препаратами необходимо обратиться к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных препаратов для получения информации об их дозировании. Местнораспространенный НМРЛ: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 10 мг/кг один раз в 2 недели или 1500 мг один раз в 4 недели1 до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Распространенный МРЛ: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг2 в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Местнораспространенный или метастатический рак желчевыводящей системы: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг2 в комбинации с химиотерапевтическими препаратами один раз в 3 недели, затем 1500 мг в качестве монотерапии один раз в 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Метастатический НМРЛ: Совместно с химиотерапией: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг3 в комбинации с тремелимумабом 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины каждые 3 недели (21 день) в течение 4 циклов (12 недель). После химиотерапии на основе препаратов платины: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг каждые 4 недели в монотерапии и поддерживающая4 терапия пеметрекседом в зависимости от гистологических данных каждые 4 недели, и пятая доза тремелимумаба5,6 вместе с шестой дозой препарата Имфинзи на неделе 16. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. нГЦР: рекомендуемая доза препарата Имфинзи составляет 1500 мг7 в комбинации с тремелимумабом 300 мг7 в виде однократной начальной дозы в день 1 цикла 1 с последующей монотерапией препаратом Имфинзи 1500 мг7 каждые 4 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. 1 Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 10 мг/кг один раз в 2 недели или 20 мг/кг один раз в 4 недели в качестве монотерапии до достижения массы тела более 30 кг. 2 Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 20 мг/кг в комбинации с введением химиотерапевтических препаратов один раз в 3 недели в течение 4 циклов, затем в качестве монотерапии в дозе 20 мг/кг один раз в 4 недели до достижения массы тела более 30 кг. 3 Пациентам с массой тела 30 кг и менее назначают препарат Имфинзи из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. Пациентам с массой тела 35 кг и менее назначают тремелимумаб из расчета 1 мг/кг до достижения массы тела более 35 кг. 4 По решению исследователя для пациентов с неплоскоклеточным раком, которые получали лечение пеметрекседом и карбоплатином/цисплатином. 5 При отсрочке введения дозы (доз) пятую дозу тремелимумаба можно ввести после недели 16 совместно с препаратом Имфинзи. 6 Если пациенты получают менее 4 циклов химиотерапии на основе препаратов платины, оставшиеся циклы тремелимумаба (до 5 циклов) совместно с препаратом Имфинзи следует проводить после химиотерапии на основе препаратов платины. 7 Пациентам с массой тела 30 кг и менее препарат Имфинзи назначают из расчета 20 мг/кг до достижения массы тела более 30 кг. Пациентам с массой тела 40 кг и менее назначают тремелимумаб из расчета 4 мг/кг до достижения массы тела более 40 кг. Увеличение или уменьшение дозы препарата Имфинзи не рекомендуется. В случае тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень) обычно требуется приостановка терапии препаратом Имфинзи. Следует прекратить терапию препаратом Имфинзи в случае жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций (4 степень), при повторном возникновении тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций (3 степень), требующих применения системных иммуносупрессоров, или при невозможности снижения дозы преднизолона 3 - 1,5 - 5 - 3 х ВГН и концентрации общего билирубина >2 х ВГН3 Прекращение терапии Активность АЛТ или ACT >10 х ВГН или концентрация общего билирубина >3 х ВГН Иммуноопосредованный гепатит у пациентов с ГЦР (или вторичным опухолевым поражением печени и исходным отклонением oт нормы функциональных проб печени)4 Активность ACT или АЛТ >2,5 - 5-7 х исходная активность и 1,5 - <2 х ВГН3 Приостановка терапии дурвалумабом и прекращение терапии тремелимумабом Активность ACT или АЛТ >7 х исходная активность или >20 х ВГН (отклонение, которое разовьется раньше) или концентрация общего билирубина >3 х ВГН Прекращение терапии Иммуноопосредованный колит или диарея 2 степень Приостановка терапии2 3 степень при монотерапии препаратом Имфинзи Приостановка терапии2 3 степень для Имфинзи в комбинации с тремелимумабом Прекращение терапии тремелимумабом5 4 степень Прекращение терапии Перфорация кишечника любой степени тяжести Прекращение терапии Иммуноопосредованные гипертиреоз, тиреоидит 2-4 степень Приостановка терапии до достижения стабильной клинической ситуации Иммуноопосредованный гипотиреоз 2-4 степень Без изменений Иммуноопосредованные недостаточность функции надпочечников, гипофизит или гипопитуитаризм 2-4 степень Приостановка терапии до достижения стабильной клинической ситуации Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 2-4 степень Без изменений Иммуноопосредованный нефрит 2 степень, повышение концентрации креатинина сыворотки >1,5 х ВГН (или исходное значение) до 3 х ВГН (или исходное значение) Приостановка терапии2 3 степень, повышение концентрации креатинина сыворотки >3 х исходное значение или >3 х ВГН до 6 х ВГН; 4 степень, повышение концентрации креатинина сыворотки >6 х ВГН Прекращение терапии Иммуноопосредованная сыпь или дерматит (включая пемфигоид) 2 степень дольше 1 недели или 3 степень Приостановка терапии2 4 степень Прекращение терапии Иммуноопосредованный миокардит 2-4 степень Прекращение терапии Иммуноопосредованный миозит/полимиозит/ рабдомиолиз 2 или 3 степень Приостановка терапии2,6 4 степень Прекращение терапии Инфузионные реакции 1 или 2 степень Прервать введение препарата или уменьшить скорость инфузии 3 или 4 степень Прекращение терапии Иммуноопосредованная миастения гравис 2-4 степень Прекращение терапии Иммуноопосредованный энцефалит 2-4 степень Прекращение терапии Иммуноопосредованный синдром Гийена-Барре 2-4 степень Прекращение терапи иммуноопосредованные реакции7 2 или 3 степень Приостановка терапии2 4 степень Прекращение терапии 1 Общие терминологические критерии нежелательных явлений Национального института рака США, версия 4.03. АЛТ: аланинаминотрансфераза; ACT: аспартатаминотрансфераза; ВГН - верхняя граница нормы. 2 После приостановки терапию препаратом Имфинзи можно возобновить в течение 12 недель, если тяжесть нежелательной реакции уменьшилась до /=65 лет): пациентам пожилого возраста (>/=65 лет) коррекция дозы не требуется. Нарушение функции почек: по данным популяционного фармакокинетического анализа, коррекция дозы препарата Имфинзи у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется. Препарат Имфинзи не изучался у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Нарушение функции печени: по данным популяционного фармакокинетического анализа, пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Препарат Имфинзи не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести. Способ применения: для внутривенного введения. Приготовление раствора: препарат Имфинзи не содержит консервантов, каждый флакон предназначен для однократного применения. Следует соблюдать правила асептики при приготовлении раствора. Перед применением проводят визуальный осмотр лекарственного препарата на предмет наличия механических включений и изменения цвета. Препарат Имфинзи представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до желтоватого цвета. Если раствор мутный, его цвет изменен, и отмечаются видимые частицы, флакон утилизируют. Не следует встряхивать флакон. Из флакона (флаконов) извлекают нужный объем препарата Имфинзи и переносят во флакон для внутривенной инфузии, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций или 5 % раствор декстрозы для инъекций. Перемешивают разведенный раствор посредством осторожного переворачивания. Окончательная концентрация разведенного раствора должна составлять 1-15 мг/мл. Раствор не встряхивать и не замораживать. Необходимо соблюдать меры для обеспечения стерильности приготовленных растворов. Из флакона следует извлекать только одну дозу препарата; не следует повторно прокалывать флакон для извлечения еще одной дозы препарата. Частично использованные флаконы препарата Имфинзи утилизируют. Хранение раствора для инфузий: препарат Имфинзи не содержит консервантов. Раствор для инфузий вводят сразу же после приготовления. Если раствор для инфузий вводят не сразу, и его необходимо хранить, то суммарное время с момента прокола флакона до начала введения не должно превышать: 24 часа при хранении в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С; 12 часов при хранении при комнатной температуре до 25 °С. Введение: раствор для инфузий вводят внутривенно, продолжительность введения не менее 1 часа, через внутривенный катетер со стерильным встроенным 0,2 или 0,22 микронным фильтром с низким связыванием белков. Через одну и ту же инфузионную систему нельзя одновременно вводить другие лекарственные препараты. Неиспользованный лекарственный препарат и расходные материалы следует утилизировать в соответствии с локальными требованиями. Имфинзи в комбинации с химиотерапией: при назначении препарата Имфинзи для терапии распространенного МРЛ, рака желчевыводящей системы в комбинации с химиотерапией препарат Имфинзи следует вводить до введения химиотерапевтических препаратов в один и тот же день. Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины: При метастатическом НМРЛ во время цикла 1 введение препарата Имфинзи следует начинать примерно через 1 час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии тремелимумаба. Введение химиотерапии на основе препаратов платины следует начинать примерно через jl час (максимум через 2 часа) после окончания инфузии препарата Имфинзи. При отсутствии клинически значимых опасений во время цикла 1, по усмотрению врача, последующие циклы препарата Имфинзи можно начинать сразу после введения тремелимумаба, а период времени между окончанием инфузии препарата Имфинзи и началом химиотерапии может быть сокращен до 30 минут. Имфинзи в комбинации с тремелимумабом: при назначении препарата Имфинзи для терапии нГЦР в комбинации с тремелимумабом, тремелимумаб следует вводить до введения препарата Имфинзи в один и тот же день. Препарат Имфинзи и тремелимумаб следует вводить в виде отдельных внутривенных инфузий.

Краткая характеристика профиля безопасности: профиль безопасности препарата Имфинзи в монотерапии был изучен на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, принимавших участие в 9 исследованиях. Наиболее частыми нежелательными реакциями были кашель (21,5 %), диарея (16,3 %) и сыпь (16,0 %). Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с химиотерапевтическими препаратами был оценен у 265 пациентов с МРЛ в исследовании CASPIAN, у 338 пациентов с раком желчевыводящей системы в исследовании TOPAZ-1; он соответствует профилю безопасности препарата Имфинзи при монотерапии и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов. Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины был оценен у 330 пациентов в исследовании POSEIDON (популяция пациентов с метастатическим НМРЛ) и соответствует известному профилю безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и известному профилю безопасности химиотерапевтических препаратов. Профиль безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом был оценен у 462 пациентов с ГЦР (нГЦР) и соответствует известному профилю безопасности препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом. Табличный перечень нежелательных реакций: нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (>/=1/10), часто (>/=1/100, <1/10), нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). Внутри одной категории частоты нежелательные лекарственные реакции представлены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Имфинзи в монотерапии и в комбинации с химиотерапией: Препарат Имфинзи в монотерапии Препарат Имфинзи в комбинации с химиотерапией Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей1 Часто Пневмония2,3, грипп, кандидоз полости рта, инфекции зубов и мягких тканей полости рта4 Пневмония2,3, инфекции верхних дыхательных путей1 Нечасто Кандидоз полости рта, грипп, инфекции зубов и мягких тканей полости рта4 Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия, лейкопения24, нейтропения25, тромбоцитопения26 Часто Фебрильная нейтропения, панцитопения3 Редко Иммунная тромбоцитопения3 Нарушения со стороны эндокринной системы Очень часто Гипотиреоз5 Часто Гипертиреоз6 Недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз6, гипотиреоз5 Нечасто Тиреоидит7, недостаточность функции надпочечников Тиреоидит7, сахарный диабет 1 типа Редко Сахарный диабет 1 типа, гипофизит/гипопитуитаризм, несахарный диабет Нарушения со стороны нервной системы Часто Периферическая нейропатия23 Редко Миастения гравис8 Неуточненной частоты Неинфекционный энцефалит9, синдром Гийена-Барре3,8 Нарушения со стороны органа зрения Редко Увеит Нарушения со стороны сердца Редко Миокардит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, боль в животе10 Диарея, боль в животе10, запор, тошнота, рвота Часто Стоматит21 Нечасто Колит11, панкреатит12 Колит11, панкреатит12 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель/продуктивный кашель Кашель/продуктивный кашель Часто Пневмонит3, дисфония Пневмонит Нечасто Интерстициальная болезнь легких Интерстициальная болезнь легких, дисфония Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Увеличение активности ACT или АЛТ13 Часто Увеличение активности ACT или АЛТ3,13 Гепатит3,14 Нечасто Гепатит3,14 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь15, зуд Сыпь15, алопеция, зуд Часто Потливость в ночное время Дерматит Нечасто Дерматит Пемфигоид16, потливость в ночное время, псориаз Редко Пемфигоид16 Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Часто Миалгия Миалгия, артралгия Нечасто Миозит27 Редко Полимиозит17,27 Неуточненной частоты Иммуноопосредованный артрит8 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия Нечасто Нефрит18 Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Лихорадка Лихорадка, утомляемость22 Часто Периферические отеки19 Периферические отеки19 Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита Травмы, интоксикации и осложнения процедур Часто Реакции, связанные с введением препарата20 Реакции, связанные с введением препарата20 Частоты нежелательных реакций могут быть обусловлены не только дурвалумабом, но и заболеванием, и другими совместно применяемыми препаратами. 1 Включает ларингит, назофарингит, паратонзиллярный абсцесс, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей. 2 Включает пневмоцистную пневмонию, пневмонию, аденовирусную пневмонию, бактериальную пневмонию, цитомегаловирусную пневмонию, пневмонию, вызванную гемофильной палочкой, пневмококковую пневмонию, стрептококковую пневмонию, кандидозную пневмонию и пневмонию, вызванную легионеллой. 3 Включает летальный исход. 4 Включает гингивит, инфекцию полости рта, периодонтит, пульпит, абсцесс зуба и зубную инфекцию. 5 Включает аутоиммунный гипотиреоз, гипотиреоз, иммуноопосредованный гипотиреоз и повышение концентрации тиреотропного гормона в крови. 6 Включает гипертиреоз и Базедову болезнь. 7 Включает аутоиммунный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит. 8 Частота в исследованиях, спонсируемых компанией АстраЗенека, не включенных в пул данных по безопасности, соответствует категории «редко». 9 Включает аутоиммунный энцефалит и энцефалит. 10 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и боль в боковых отделах живота. 11 Включает колит, энтерит, энтероколит и проктит. 12 Включает панкреатит и острый панкреатит. 13 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз. 14 Включает гепатит, аутоиммунный гепатит, токсический гепатит, синдром цитолиза, гепатоцеллюлярное повреждение, острый гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит. 15 Включает эритематозную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, эритему, экзему и сыпь. 16 Включает пемфигоид, буллезный дерматит и пемфигус. 17 Полимиозит с летальным исходом был отмечен у пациента, получавшего препарат Имфинзи в продолжающемся клиническом исследовании, спонсируемом компанией АстраЗенека, не включенном в пул данных по безопасности: соответствует категории «редко» для Нежелательных реакций любой степени тяжести и той же категории для степеней тяжести 3-5. 18 Включает аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефрит, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит. 19 Включает периферический отек и периферическую пастозность. 20 Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу с датой начала в день инфузии или на следующий день. 21 Включает стоматит и воспаление слизистой оболочки. 22 Включает утомляемость и астению. 23 Включает периферическую нейропатию, парестезию или периферическую сенсорную нейропатию. 24 Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов. 25 Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов. 26 Включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов. 27 Включает рабдомиолиз (как единое медицинское понятие с миозитом/полимиозитом). Нежелательные реакции у пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом: Препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины Препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом 300 мг Инфекционные и паразитарные заболевания Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей1, пневмония2 Часто Грипп, кандидоз полости рта Инфекции верхних дыхательных путей31, пневмония30, грипп, инфекции зубов и мягких тканей полости рта29 Нечасто Инфекции зубов и мягких тканей полости рта3 Кандидоз полости рта Нарушения со cтороны крови и лимфатической системы Очень часто Анемия4, нейтропения4,5, тромбоцитопения4,6, лейкопения4,7 Часто Фебрильная нейтропения4, панцитопения4 Редко Иммунная тромбоцитопения Нарушения со стороны эндокринной системы Очень часто Гипотиреоз8 Гипотиреоз25 Часто Гипертиреоз9, недостаточность функции надпочечников, гипопитуитаризм/гипофизит, тиреоидит10 Гипертиреоз9, тиреоидит26, недостаточность функции надпочечников Нечасто Несахарный диабет, сахарный диабет 1 типа Гипопитуитаризм/гипофизит Частота неизвестна Несахарный диабет34, сахарный диабет 1 типа34 Нарушения со стороны нервной системы Часто Периферическая нейропатия4,11 Нечасто Энцефалит12 Миастения гравис, менингит Редко Менингит36 Частота неизвестна Синдром Гийена-Барре37, миастения гравис37 Синдром Гийена-Барре34, энцефалит34 Нарушения со стороны органа зрения Нечасто Увеит Частота неизвестна Увеит34 Нарушения со стороны сердца Нечасто Миокардит13 Миокардит Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Тошнота4, диарея, запор4, рвота4 Диарея, боль в животе14 Часто Стоматит4,17, повышение уровня амилазы, боль в животе14, повышение уровня липазы, колит15, панкреатит16 Повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы, колит15, панкреатит27 Частота неизвестна Перфорация кишечника36, перфорация толстой кишки36 Перфорация кишечника35, перфорация толстой кишки35 Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто Кашель/продуктивный кашель Кашель/продуктивный кашель Часто Пневмонит18, дисфония Пневмонит18 Нечасто Интерстициальная болезнь легких Дисфония, интерстициальная болезнь легких Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень часто Увеличение активности ACT или АЛТ19 Увеличение активности ACT или АЛТ19 Часто Гепатит20 Гепатит28 Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Сыпь21, зуд, алопеция4 Сыпь15, зуд Часто Дерматит33, потливость в ночное время Нечасто Дерматит, потливость в ночное время, пемфигоид Пемфигоид Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Артралгия Часто Миалгия Миалгия Нечасто Миозит, полимиозит Миозит, полимиозит, иммуноопосредованный артрит Частота неизвестна Иммуноопосредованный артрит37 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови, дизурия Нечасто Нефрит, неинфекционный цистит Нефрит32 Частота неизвестна Неинфекционный цистит34 Общие расстройства и реакции в месте введения Очень часто Утомляемость4,22, лихорадка Лихорадка, периферические отеки23 Часто Периферические отеки23 Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Снижение аппетита4 Травмы, интоксикации и осложнения процедур Часто Реакции, связанные с введением препарата24 Реакции, связанные с введением препарата24 1 Включает ларингит, назофарингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей. 2 Включает пневмоцистную пневмонию, пневмонию, бактериальную пневмонию и пневмонию, вызванную клебсиеллой. 3 Включает гингивит, абсцесс зуба и зубную инфекцию. 4 Включает только нежелательные явления вследствие проведения химиотерапии в клиническом исследовании POSEIDON. 5 Включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов. 6 Включает снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопению. 7 Включает лейкопению и снижение количества лейкоцитов. 8 Включает повышение уровня тиреотропного гормона в крови и гипотиреоз. 9 Включает снижение уровня тиреотропного гормона в крови и гипертиреоз. 10 Включает аутоиммунный тиреоидит и тиреоидит. 11 Включает периферическую нейропатию, парестезию и периферическую сенсорную нейропатию. 12 Включает энцефалит и аутоиммунный энцефалит. 13 Включает аутоиммунный миокардит и миокардит. 14 Включает боль в животе, боль в нижних отделах живота, боль в верхних отделах живота и боль в боковых отделах живота. 15 Включает колит, энтерит и энтероколит. 16 Включает аутоиммунный панкреатит и панкреатит. 17 Включает воспаление слизистой оболочки и стоматит. 18 Включает иммуноопосредованный пневмонит и пневмонит. 19 Включает повышение активности АЛТ, ACT, печеночных ферментов и трансаминаз. 20 Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит. 21 Включает экзему, эритему, сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь. 22 Включает астению и утомляемость. 23 Включает периферический отек и периферическую пастозность. 24 Включает реакции, связанные с введением препарата, и крапивницу. 25 Включает повышение концентрации тиреотропного гормона в крови, гипотиреоз и иммуноопосредованный гипотиреоз. 26 Включает аутоиммунный тиреоидит, иммуноопосредованный тиреоидит, тиреоидит и подострый тиреоидит. 27 Включает панкреатит и острый панкреатит. 28 Включает аутоиммунный гепатит, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность и иммуноопосредованный гепатит. 29 Включает пародонтит, пульпит, абсцесс зуба и зубную инфекцию. 30 Включает пневмоцистную пневмонию и пневмонию. 31 Включает назофарингит, фарингит, ринит, трахеобронхит и инфекцию верхних дыхательных путей. 32 Включает аутоиммунный нефрит и иммуноопосредованный нефрит. 33 Включает дерматит и иммуноопосредованный дерматит. 34 Нежелательная реакция не наблюдалась у пациентов с ГЦР, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб и/или дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека. 35 Нежелательная реакция не наблюдалась у пациентов с ГЦР, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека. 36 Нежелательная реакция не наблюдалась в исследовании POSEIDON, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека, включенных в объединенный пул данных по всем типам опухолей. 37 Нежелательная реакция не наблюдалась в исследовании POSEIDON, но о ее развитии сообщалось у пациентов, получавших дурвалумаб и/или дурвалумаб + тремелимумаб в клинических исследованиях, спонсированных компанией АстраЗенека. Ниже приведена информация о частоте отклонений лабораторных показателей в исследованиях монотерапии препаратом Имфинзи. Частота отклонений лабораторных показателей от исходного значения у пациентов, получавших препарат Имфинзи в монотерапии: Отклонения лабораторных показателей Количество пациентов Отклонения любой степени тяжести Отклонения 3-4 степени тяжести Увеличение активности AЛT 2866 813 (28,4 %) 69 (2,4 %) Увеличение активности АСТ 2858 891 (31,2 %) 102 (3,6 %) Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови 2804 642 (22,9 %) 13 (0,5 %) Увеличение концентрации тиреотропного гормона (ТТГ) > ВГН при исходной концентрации /= НГН 3006 545 (18,1 %) Неприменимо Описание отдельных нежелательных реакций: ниже приводится информация о значимых нежелательных реакциях при применении препарата Имфинзи в монотерапии на основании объединенных данных 3006 пациентов с различными типами опухолей, применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом (75 мг один раз в 4 недели) на основании объединенных данных 2280 пациентов с различными типами опухолей и данных 462 пациентов с ГЦР, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом. Иммуноопосредованный пневмонит: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный пневмонит был отмечен у 92 (3,1 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 25 (0,8 %) пациентов, 4 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов и 5 степени тяжести у 6 (0,2 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 55 дней (диапазон 2-785 дней). 69 из 92 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб, и 1 пациент - циклоспорин. Терапия препаратом Имфинзи была отменена у 38 пациентов. Реакция разрешилась у 53 пациентов. Иммуноопосредованный пневмонит чаще отмечался у пациентов в исследовании PACIFIC, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (9,9 %), по сравнению с другими пациентами в объединенной базе данных по безопасности (1,8 %). В исследовании PACIFIC у пациентов с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ, завершивших одновременную химиолучевую терапию в период от 1 до 42 дней до начала исследуемой терапии (=-475 в группе препарата Имфинзи, n=234 в группе плацебо), иммуноопосредованный пневмонит развился у 47 пациентов (9,9 %) в группе препарата Имфинзи и у 14 (6,0 %) пациентов в группе плацебо, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9%) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 6 (2,6 %) пациентами в группе плацебо, и реакции 5 степени тяжести у 4 (0,8 %) пациентов в группе препарата Имфинзи по сравнению с 3 (1,3 %) пациентами в группе плацебо. Медиана времени до начала нежелательной реакции в группе препарата Имфинзи составила 46 дней (диапазон 2-342 дней) и 57 дней в группе плацебо (диапазон 26-253 дней). В группе препарата Имфинзи 30 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 2 пациента также получали инфликсимаб. В группе плацебо 12 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), 1 пациент также получал циклофосфамид и такролимус. Реакция разрешилась у 29 пациентов в группе Имфинзи и у 6 пациентов в группе плацебо. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб ПРИ всех типах опухолей: среди пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный пневмонит развился у 86 (3,8 %) пациентов, включая нежелательные реакции 3 степени тяжести у 30 (1,3 %) пациентов, 4 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента и 5 степени тяжести у 7 (0,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 8-912 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 79 из 86 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 7 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 39 пациентов. Реакция разрешилась у 51 пациента. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный пневмонит развился у 6 (1,3 %) пациентов, включая 1 (0,2 %) пациента с нежелательной реакцией 3 степени тяжести и 1 (0,2 %) пациента с нежелательной реакцией 5 степени тяжести (с летальным исходом). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 29 дней (диапазон 5-774 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 5 из 6 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Один пациент также получал другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 3 пациентов. Иммуноопосредованный гепатит: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гепатит был отмечен у 67 (2,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 35 (1,2 %) пациентов, 4 степени тяжести у 6 (0,2 %) пациентов и 5 степени тяжести у 4 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 36 дней (диапазон 3-333 дней). 44 из 67 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 3 пациента также получали микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом и ммуноопосредованный гепатит развился у 80 (3,5 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 48 (2,1 %) пациентов, 4 степени тяжести у 8 (0,4 %) пациентов и 5 у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной ла 36 дней (диапазон 1-533 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 68 из 80 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 8 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 27 пациентов. Реакция разрешилась у 47 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гепатит развился у 34 (7,4 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 20 (4,3 %) пациентов, 4 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента и 5 степени тяжести (с летальным исходом) у 3 (0,6 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 29 дней (диапазон 13-313 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 32 из 34 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 9 пациентов также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 10 пациентов. Реакция разрешилась у 13 пациентов. Иммуноопосредованный колит: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованные колит или диарея были отмечены у 58 (1,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (0,3 %) пациентов и 4 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 70 дней (диапазон 1-394 дней). 38 из 58 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). 1 пациент также получал инфликсимаб, еще 1 пациент - микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 9 пациентов. Реакция разрешилась у 43 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тпемелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный колит или диарея развился у 167 (7,3 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 76 (3,3 %) пациентов и 4 степени тяжести у 3 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 3-906 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 151 из 167 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 22 пациента также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 54 пациентов. Реакция разрешилась у 141 пациента. У пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, отмечены случаи перфорации кишечника. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР иммуноопосредованные колит или диарея развился у 31 (6,7 %) пациента, включая реакции 3 степени тяжести у 17 (3,7%) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 23 дня (диапазон 2-479 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 28 из 31 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 4 пациента также получали другие иммуносупрессоры. Терапия была отменена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 29 пациентов. У пациентов, получавших препарат Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, не были отмечены случаи перфорации кишечника. Иммуноопосредованные эндокринопатии: Иммуноопосредованный гипотиреоз: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипотиреоз был отмечен у 245 (8,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 4 (0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-562 дней). 240 из 245 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 6 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки) по поводу иммуноопосредованного гипотиреоза с последующим назначением гормонозаместительной терапии. Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за гипотиреоза не было. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 20 пациентов и иммуноопосредованный тиреоидит у 3 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применеии препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный гипотиреоз развился у 209 (9,2 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 6 (0,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 1-624 дня). 13 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, 8 из 13 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или эквивалента в день). 205 пациентам потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 52 пациентов. Иммуноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 25 пациентов или иммуноопосредованный тиреоидит у 2 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР иммуноопосредованный гипотиреоз развился у 46 (10,0 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 85 дней (диапазон 26-763 дня). 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или эквивалента в день). Всем пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). Реакция разрешилась у 6 пациентов. Имм^ноопосредованному гипотиреозу предшествовал иммуноопосредованный гипертиреоз у 4 пациентов. Иммуноопосредованный гипертиреоз: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипертиреоз был отмечен у 50 (1,7 %) пациентов. Реакций 3 и 4 степени тяжести отмечено не было. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 1-253 дней). 46 из 50 пациентов получали специфическую терапию (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы), 11 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, и 4 из 11 пациентов - терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного гипертиреоза у 1 пациента. Реакция разрешилась у 39 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный гипертиреоз развился у 62 (2,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 33 дня (диапазон 4-176 дней). 18 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 11 из 18 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 53 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 47 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гипертиреоз возник у 21 (4,5 %) пациента, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 30 дней (диапазон 13-60 дней). 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом все 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 20 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами (тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы). В связи с развитием гипертиреоза терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 17 пациентов. Иммуноопосредованный тиреоидит: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный тиреоидит был отмечен у 12 (0,4 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 49 дней (диапазон 14-106 дней). 10 из 12 пациентов получали гормонозаместительную терапию, 1 пациент получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного тиреоидита у 1 пациента. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный тиреоидит возник у 15 (0,7 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 57 дней (диапазон 22-141 дня). 5 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, 2 из 5 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 13 пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами, включая гормонозаместительную терапию, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета-адреноблокаторы. Ни один пациент не прекратил лечение из-за развития иммуноопосредованного тиреоидита. Реакция разрешилась у 5 пациентов. Объединенные данные у патентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопо|средованный тиреоидит возник у 6 (1,3 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 56 дней (диапазон 7-84 дня). 2 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 2 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Всем пациентам потребовалось проведение терапии другими препаратами, включая гормонозаместительную терапию, тиамазол, карбимазол, пропилтиоурацил, перхлорат, блокаторы кальциевых каналов или бета- адреноблокаторы. Реакция разрешилась у 2 пациентов. Иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников была отмечена у 14 (0,5 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 3 (<0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 146 дней (диапазон 20-547 дней). Все 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами, при этом 4 из 14 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Случаев прекращения терапии препаратом Имфинзи из-за недостаточности функции надпочечников не было. Реакция разрешилась у 3 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников развилась у 33 (1,4 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 16 (0,7 %) пациентов и 4 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 105 дней (диапазон 20-428 дней). 32 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 10 из 32 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 7 пациентам потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 11 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованная недостаточность функции надпочечников развилась у 6 (1,3 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 64 дня (диапазон 43-504 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 6 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Реакция разрешилась у 2 пациентов. Иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа: При применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа 3 степени тяжести развился у 1 (<0,1 %) пациента. Время до начала нежелательной реакции составило 43 дня. Этому пациенту потребовалась длительная терапия препаратами инсулина, и терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного сахарного диабета. Объединенные данные по терапии комбинацией ИМФИНЗИ + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный сахарный диабет 1 типа развился у 6 (0,3 %) пациентов, включая сахарный диабет 3 степени тяжести у 1 (< 0,1 %) пациента и 4 степени тяжести у 2 (< 0,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 58 дней (диапазон 7-220 дней). Всем пациентам потребовалась терапия препаратами инсулина. Терапия была прекращена у 1 пациента. Реакция разрешилась у 1 пациента. Объединенные данные v паииентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, случаи развития иммуноопосредованного сахарного диабета 1 типа не были отмечены. Иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм был отмечен у 2 (<0,1 %) пациентов (нежелательная реакция 3 степени тяжести). Время до начала нежелательной реакции составило 44 дня и 50 дней. Оба пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена из-за иммуноопосредованного гипофизита/гипопитуитаризма у 1 пациента. Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб пои всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм развился у 16 (0,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 8 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 123 дня (диапазон 63-388 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 8 из 16 пациентов получали терапию глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 4 пациентам также потребовалась эндокринная терапия. Терапия была прекращена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 7 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный гипофизит/гипопитуитаризм развился у 5 (1,1 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 149 дней (диапазон 27-242 дня). 4 пациента получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 1 из 4 пациентов получал терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 3 пациентам также потребовалась эндокринная терапия. Реакция разрешилась у 2 пациентов. Иммуноопосредованный нефрит: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованный нефрит был отмечен у 14 (0,5 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 2 пациентов (<0,1 %). Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 71 день (диапазон 4-393 дней). 9 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки), и 1 пациент дополнительно получал микофенолата мофетил. Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 5 пациентов. Реакция разрешилась у 8 пациентов. Объединенные данные по терапии комбинаиией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, иммуноопосредованный нефрит возник у 9 (0,4 %) пациентов, включая реакцию 3 степени тяжести у 1 (<0,1 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 79 дней (диапазон 39-183 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 7 пациентов также получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 5 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованный нефрит возник у 4 (0,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 2 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 53 дня (диапазон 26-242 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 3 из 4 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона .или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 2 пациентов. Реакция разрешилась у 3 пациентов. Иммуноопосредованная сыпь: при применении препарата Имфинзи в монотерапии иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) были отмечены у 50 (1,7 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 12 (0,4 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 43 дня (диапазон 4-333 дней). 24 из 50 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в сутки). Терапия препаратом Имфинзи была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 31 пациента. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) развились у 112 (4,9 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 17 (0,7 %) пациентов. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 35 дней (диапазон 1-788 дней). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, 57 из 112 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). Терапия была прекращена у 10 пациентов. Реакция разрешилась у 65 пациентов. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, иммуноопосредованные сыпь или дерматит (включая пемфигоид) возникли у 26 (5,6 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 9 (1,9 %) пациентов и 4 степени тяжести у 1 (0,2 %) пациента. Медиана времени до начала нежелательной реакции составила 25 дней (диапазон 2-933 дня). Все пациенты получали терапию системными глюкокортикостероидами, а 14 из 26 пациентов получали терапию системными глюкокортикостероидами в высоких дозах (не менее 40 мг преднизолона или его эквивалента в день). 1 пациент также получал другие иммуносупрессоры. Терапия была прекращена у 3 пациентов. Реакция разрешилась у 19 пациентов. Реакции, связанные с введением препарата: при применении препарата Имфинзи в монотерапии реакции, связанные с введением препарата, были отмечены у 49 (1,6 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 5 (0,2 %) пациентов. Реакций 4 и 5 степеней тяжести отмечено не было. Объединенные данные по терапии комбинацией Имфинзи + тремелимумаб при всех типах опухолей: при применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом, инфузионная реакция развилась у 45 (2,0 %) пациентов, включая реакции 3 степени тяжести у 2 (<0,1 %) пациентов. Реакции 4 и 5 степени тяжести отсутствовали. Объединенные данные у пациентов с ГЦР: При применении препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом у пациентов с ГЦР, инфузионная реакция развилась у 13 (2,8 %) пациентов. Иммуногенностъ: как и все терапевтические белки, дурвалумаб обладает потенциалом иммуногенности. Иммуногенный потенциал препарата Имфинзи при его применении в качестве монотерапии был оценен по обобщенным данным 2280 пациентов, получавших препарат Имфинзи в дозе 10мг/кг один раз в 2 недели или 20мг/кг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату. У 69 (3,0 %) пациентов были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были выявлены у 0,5 % (12/2280) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало клинически значимого влияния на показатели фармакокинетики, фармакодинамики и безопасности препарата. В исследовании CASPIAN у пациентов (n=201), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, не были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Поэтому оценка влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата в этом исследовании не проводилась. В исследовании TOPAZ-1 у 2 (0,8 %) пациентов (n=240), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с химиотерапевтическими препаратами, с последующей монотерапией в дозе 1500 мг один раз в 4 недели и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Количество пациентов, у которых были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения, а также нейтрализующие антитела (по 2 пациента для каждого типа антител), было недостаточным для оценки влияния антител к дурвалумабу, образовавшихся на фоне лечения, на фармакокинетические показатели и безопасность препарата. В исследовании POSEIDON у 29 (10,1 %) пациентов (n=286), получавших препарат Имфинзи в дозе 1500 мг один раз в 3 недели в комбинации с тремелимумабом в дозе 75 мг и химиотерапией на основе препаратов платины и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. У 3 (1 %) пациентов были обнаружены нейтрализующие антитела к дурвалумабу. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата. В исследовании HIMALAYA у 9 (3,1 %) пациентов (n=294), получавших однократное введение тремелимумаба в комбинации с препаратом Имфинзи и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были обнаружены у 5 (1,7 %) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата. В исследовании HIMALAYA у 8 (2,8 %) пациентов (n=282), получавших монотерапию препаратом Имфинзи и подлежавших оценке на наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к дурвалумабу, образовавшиеся на фоне лечения. Нейтрализующие антитела к дурвалумабу были обнаружены у 2 (0,7 %) пациентов. Наличие антител к дурвалумабу не оказывало явного влияния на фармакокинетику или безопасность препарата. Результаты оценки иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности анализа, методики анализа, обработки образцов, времени взятия образцов, сопутствующей лекарственной терапии и основного заболевания. В силу этих причин сравнение частоты образования антител к дурвалумабу с частотой образования антител к другим лекарственным препаратам может быть некорректным.

При передозировке препарата Имфинзи специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Дурвалумаб представляет собой иммуноглобулин; основными путями метаболизма дурвалумаба являются катаболизм белков с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс. Следовательно, взаимодействий с другими лекарственными| препаратами на уровне метаболизма не ожидается. Поэтому формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. В исследовании CASPIAN оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба и химиотерапевтических препаратов; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было. В исследовании POSEIDON оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба с тремелимумабом и химиотерапией на основе препаратов платины; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между тремелимумабом, дурвалумабом, наб-паклитакселом, гемцитабином, пеметрекседом, карбоплатином или цисплатином npи сопутствующем применении выявлено не было. В исследовании HIMALAYA оценивалось фармакокинетическое взаимодействие дурвалумаба с тремелимумабом; клинически значимого фармакокинетического взаимодействия выявлено не было. Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессоров до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессоры могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С, в недоступном для детей месте.

Прослеживаемость: для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и номер серии применяемого лекарственного средства следует четко фиксировать. При подозрении на возникновение иммуноопосредованных нежелательных реакций необходимо провести оценку состояния для подтверждения этиологии и исключения других причин. В зависимости от степени тяжести нежелательной реакции следует приостановить или прекратить применение препарата Имфинзи или препарата Имфинзи в комбинации с тремелимумабом. Следует назначить глюкокортикостероиды или эндокринную терапию. Для нежелательных реакций, требующих назначения глюкокортикостероидов, и после улучшения состояния до

3 года