ОПДИВО конц. д/р-ра д/инф. (фл.) 10 мг/мл - 4мл 1 шт. сатып алу Алматыда

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата. Детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности. Беременность и период грудного вскармливания.

Активное вещество: ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг. Вспомогательные вещества: натрия цитрата дигидрат 27,6 мг или 62,9 мг; натрия хлорид 13,7 мг или 31,2 мг; маннитол 141,0 мг или 321,0 мг; пентетовая кислота 0,0376 мг или 0,0856 мг; полисорбат 80 0,940 мг или 2,14 мг; натрия гидроксид и кислота хлористоводородная - q.s. до pi 1 6,0; вода для инъекций - q.s. до 4,7 мл или до 10,7 мл.

Фармакодинамика. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Ниволумаб представляет собой иммуноглобулин G4 (IgG4), его приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа. PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т- клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб потенцирует иммунный ответ посредством блокады связывания PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. Комбинация ниволумаба (анти-PD-l) и ипилимумаба (анти-СТLА-4) приводит к усилению активации Т-клеток, которая оказалась выше, чем эффект каждого из антител в отдельности, это повысило противоопухолевый ответ при метастатической меланоме. На сингенных моделях опухоли у мышей двойная блокада PD-1 и CTLA-4 оказала синергическую противоопухолевую активность. Фармакокинетика. Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг. В популяционном фармакокинетическом анализе установлено, что средний системный клиренс ниволумаба составляет - 7,9 мл/ч (коэффициент вариабельности - 46 %); средний объем распределения в равновесном состоянии - 6,6 л (коэффициент вариабельности - 24,4 %); средний период полувыведения (t1/2) составил 25,2 дней (коэффициент вариабельности - 55,4 %). Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, однако приведенная методика расчета дозы приводила к равновесным терапевтическим концентрациям препарата в крови пациентов с различной массой тела (от 34 до 162 кг). Клиренс ниволумаба не снижался с течением времени у пациентов с полностью резецированной меланомой, поскольку средний клиренс в этой популяции пациентов на 24% ниже по сравнению с клиренсом в равновесном состоянии у пациентов с метастатической меланомой. Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом lgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина - распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка. При применении ниволумаба в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг клиренс ниволумаба увеличивался на 29 %. Ниволумаб не оказывает влияния на клиренс ипилимумаба. При применении в комбинации, в присутствии антител к ниволумабу, клиренс ниволумаба увеличился на 24 %. Присутствие антител к ипилимумабу не оказало влияния на клиренс ипилимумаба. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста пациента, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Хотя в исследованиях и наблюдалась слабая зависимость клиренса от показаний ЭКГ, уровня гломерулярной фильтрации, количества сывороточного альбумина и массы тела, эта связь была признана клинически не значимой. Фармакокинетические свойства ниволумаба были изучены у пациентов с легкой (клиренс креатинина от 60 до 90 мл/мин/1,73 м2), средней (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2), тяжелой (клиренс креатинина 15 мл/мин /1,73 м2) степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина > 90 мл/мин/1,73 м2). Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе ниволумаба у пациентов с легкой и средней почечной недостаточностью и у пациентов с нормальной функцией почек. Клиренс ниволумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью недостаточно изучен. Фармакокинетические свойства были изучены у пациентов с различными типами опухолей (рак легкого, меланома, рак почки, рак головы и шеи, уротелиальный рак, классическая лимфома Ходжкина) с печеночной недостаточностью легкой (повышение общего билирубина в 1,0-1,5 раза выше ВГН или ACT выше ВГН, классификация национального института рака) и средней (повышение общего билирубина в 1,5-3,0 раза выше ВГН и любое значение ACT) степени тяжести в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе ниволумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов с тяжёлой степенью печеночной недостаточности (повышение уровня общего билирубина более чем в 3,0 раза выше ВГН и любое значение ACT).

Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Препарат вводят в виде 60-минутной или 30-минутной внутривенной инфузии. Рекомендуется: в начале лечения вводить препарат в виде 60-минутной инфузии и затем, в случае нормальной переносимости при введении препарата, перейти на время инфузии в течение 30 минут. Лечение должно продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. В адъювантном режиме при терапии пациентов с меланомой лечение должно продолжаться до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 1 года. На фоне терапии ниволумабом наравне со стандартными ответами, могли наблюдаться атипичные ответы на лечение (т.е. временное увеличение размера опухоли или появление небольших новых очагов поражения в течение первых нескольких месяцев терапии с последующим уменьшением опухоли). У клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания лечение ниволумабом рекомендуется продолжить до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Неоперабельная или метастатическая меланома: в качестве монотерапии - препарат Опдиво - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели; в комбинации с ипилимумабом - препарат в дозе 1 мг/кг с последующим внутривенным введением ипилимумаба в тот же день в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели, всего 4 введения. Далее - монотерапия - препарат в дозе 3 мг/кг или 240 мг первое введение через 3 недели после последнего совместного введения или в дозе 480 мг через 6 недель после последнего совместного введения. Затем - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Адъювантная терапия пациентов с меланомой: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Распространенный почечно-клеточный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Рецидивирующая или рефрактерная кпассическая лимфома Ходжкина: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи: препарат Опдиво - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Местнораспространенный неоперабельный или метастатический уротелиальный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Гепатоцеллюлярный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Метастатический колоректальный рак: препарат - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели. Повышение или понижение дозы препарата не рекомендуется. Пропуск введения очередной дозы или отмена терапии могут быть связаны с индивидуальной безопасностью или переносимостью препарата. При применении препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом в случае приостановки применения одного из препаратов необходимо приостановить применение и другого препарата. Терапию препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом необходимо полностью прекратить в случае развития нежелательных реакций 4 степени тяжести или рецидивирующих нежелательных реакций 3 степени тяжести, а также при устойчивых, несмотря на лечение, нежелательных реакциях 2 и 3 степени тяжести. Отмена или пропуск дозы препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом: Пневмонит 2 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов, положительной рентгенологической динамики и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Пневмонит 3 или 4 степени тяжести - отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Диарея или колит 2 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами в случае необходимости. Диарея или колит 3 степени тяжести (монотерапия ниволумабом) - Приостановить прием препарата Опдиво до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Диарея или колит 3 степени тяжести (ниволумаб в комбинации с ипилимумабом) - Отмена обоих препаратов без возобновления. Диарея или колит 4 степени тяжести - Отмена препарата Опдиво- или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Повышение активности ACT, АЛТ или уровня общего билирубина 2 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами в случае необходимости. Повышение активности ACT, АЛТ или уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести - Отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. АСТ/АЛТ от >1 до 3 х ВГН (верхняя граница нормы) на момент начала лечения с повышением в течение лечения от >5 до 10 х ВГН - АСТ/АЛТ от >3 до 5 х ВГН на момент начала лечения с повышением в течение лечения от >8 до 10 х ВГН - Приостановить прием препарата Опдиво до возвращения лабораторных показателей к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Повышение активности АСТ/АЛТ в течение лечения до >10 х ВГН (независимо от уровня в начале лечения) или Повышение уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести - Отмена препарата Опдиво без возобновления. Повышение уровня креатинина 2 или 3 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до возвращения уровня креатинина к исходному уровню и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Повышение уровня креатинина 4 степени тяжести - Отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Симптоматическая эндокринопатия 2 или 3 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит) Недостаточность коры надпочечников 2 степени тяжести Диабет 3 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами (в случае необходимости снятия симптомов острого воспаления). Прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом должен быть продолжен в присутствии гормонозаместительной терапии до исчезновения симптомов нежелательных реакций. Повышение уровня креатинина 4 степени тяжести (включая гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит), недостаточность коры надпочечников 3 или 4 степени тяжести Диабет 4степени тяжестигипотериоз, ) - Отмена препарата Опдиво или препарата с ипилимумабом без возобновления. Сыпь 3 степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Подозрение на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом. Сыпь 4 степени тяжести подтверженный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - Отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Впервые выявленные неврологические признаки или симптомы от умеренной до тяжелой степени тяжести - Приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций на фоне терапии глюкокортикостероидами. Иммуно-опосредованный энцефалит - Отмена препарата Опдиво или препарата с ипилимумабом без возобновления. Нежелательные реакции 3 степени тяжести (впервые выявленные) - приостановить прием препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом до исчезновения симптомов и купирования нежелательных реакций глюкокортикостероидами. Миокардит 3 степени - Отмена препарата Опдиво или препарат Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Нежелательные реакции 4 степени тяжести или повторные случаи нежелательных реакций 3 степени тяжести. Сохранение нежелательных реакций 2 или 3 степени тяжести несмотря на модификацию лечения. Невозможность снижения суточной дозы глюкокортикостероидов до эквивалентной 10 мг преднизона - Отмена препарата Опдиво или препарата Опдиво с ипилимумабом без возобновления. Коррекции дозы препарата при легкой и средней степени тяжести нарушения функции почек не требуется. При печеночной недостаточности легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется. Коррекции дозы препарата у пациентов 65 лет и старше не требуется. Инструкции по приготовлению и введению препарата: Приготовление раствора для инфузий: Дозировка препарата определяется как мг/кг или мг. На основании дозы, выписанной пациенту, определяют количество флаконов препарата, необходимых для введения. Для одного пациента может потребоваться более 1 флакона для приготовления разовой дозы для введения. Разбавленный раствор для инфузии готовят в асептических условиях. Препарат Опдиво может использоваться не разведенным после переноса во флакон стерильной инфузионной системы или после разведения стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий. Проводят визуальный контроль концентрата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Удаляют защитную пластиковую крышку с флакона. Пробку флакона протирают стерильной ватой, смоченной в спирте. Переносят необходимый объем препарата (концентрация 10 мг/мл) с помощью стерильного шприца во флакон стерильной инфузионной системы. Разведение проводят с помощью стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий: концентрация разбавленного раствора должна быть от 1 до 10 мг/мл; конечный объем разбавленного препарата, предназначенный для введения, не должен превышать 160 мл; Для упрощения приготовления раствора препарата исходный концентрат может быть перенесен непосредственно во флаконы для инфузий, уже содержащие соответствующие количества стерильного 0,9 % раствора натрия хлорида для инфузий или стерильного 5 % раствора глюкозы для инфузий. Приготовленный раствор перемешивают путем осторожного переворачивания емкости для инфузий. Не встряхивать флакон с препаратом! Перед введением необходимо провести визуальный контроль приготовленного раствора препарата на наличие механических включений и изменение цвета. Раствор препарата Опдиво представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор, от бесцветного до светло-желтого цвета. Нельзя вводить препарат при наличии в нем посторонних частиц, а также если раствор стал мутным или его цвет изменился. Препарат совместим со следующими типами оборудования для инфузий: Стеклянные флаконы, поливинилхлоридные (PVC) и полиолефиновые контейнеры для инфузий; Поливинилхлоридные (PVC) системы для внутривенного введения; Проточные фильтры для инфузионных систем с полиэфирсульфоновыми мембранами с размером пор 0,2 - 1,2 мкм. С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор должен использоваться немедленно. В противном случае приготовленный раствор можно хранить в защищенном от света месте до 24 часов при температуре 2 - 8 С (из указанных 24 часов раствор препарата может находиться при комнатной температуре (20-25 С) и комнатном освещении в течение не более чем 8-ми часов, включая время, необходимое для введения препарата). Неиспользованный остаток препарата во флаконе и пустой флакон следует уничтожить согласно местным рекомендациям. Введение раствора для инфузий: Препарат нельзя вводить в виде быстрой внутривенной инъекции или в виде болюсной инъекции. После введения каждой дозы препарата необходимо промыть инфузионную систему стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида для инфузий или стерильным 5 % раствором глюкозы для инфузий. Не смешивать препарат с другими лекарственными препаратами в одном флаконе или системе для инфузий и не вводить его одновременно с другими препаратами для инфузий. Препарат должен вводиться в течение 60 минут или 30 минут через стерильную инфузионную систему с низкой способностью связывания белков со стерильным, апирогенным проточным фильтром (размер пор 0,2 - 1,2 мкм). При проведении комбинированной терапии с ипилимумабом препарат следует вводить первым с последующим введением ипилимумаба в тот же день. Для каждой инфузии используют отдельные флаконы/системы для инфузий и фильтры.

При применении препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом чаще всего отмечались иммуноопосредованные побочные реакции. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, купировались при помощи соответствующей терапии или путем отмены препарата. В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг по типам опухолей, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были утомляемость (30%), сыпь (17%), зуд (13%), диарея (13%), тошнота (12%). В клинических исследованиях с применением препарата Опдиво в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом 3 мг/мл при лечении меланомы, наиболее частыми (>10%) нежелательными реакциями были сыпь (52%), утомляемость (46%), диарея (43%), зуд (36%), тошнота (26%), гипертермия (19%), снижение аппетита (16%), гипотиреоз (16%), колит (15%), рвота (14%), боли в животе (13%), артралгия (13%), головная боль (11%), одышка (10%). В большинстве случаев побочные реакции были выражены от легкой до средней степени тяжести (степень 1 и 2). Общий профиль безопасности в клиническом исследовании с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, как правило, совпадал с профилем, установленным по всем типам опухолей для ниволумаба в монотерапии, за исключением большей частоты повышения активности трансаминаз и уровня билирубина. В исследовании 2 фазы с применением ниволумаба в дозе 3 мг/кг у пациентов с гепатоцеллюлярным раком, ранее получавших сорафениб, повышение активности ACT, АЛТ и уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести было отмечено у 17%, 11% и 7% пациентов, соответственно. В клиническом исследовании с применением препарата Опдиво в качестве монотерапии в дозе 3 мг/кг терапия была прекращена у 9 % пациентов по причине развития нежелательных реакций, 20 % пациентов пропустили по меньшей мере один прием препарата Опдиво по причине развития нежелательных реакций. Нежелательные реакции 3 и 4 степени тяжести были зафиксированы у 25% пациентов, получавших ниволумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями 3 и 4 степени тяжести, отмеченными как минимум у 2% пациентов, были диарея и повышение активности липазы и амилазы. Серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 18% пациентов, получавших ниволумаб. Самыми распространенными нежелательными реакциями (по меньшей мере, у 20% пациентов, получавших адъювантную терапию меланомы ниволумабом) были утомляемость, диарея, сыпь, скелетно-мышечные боли, зуд, головная боль, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, боль в животе. Самыми распространенными иммуноопосредованными нежелательными реакциями были сыпь (16%), диарея/колит (6%) и гепатит (3%). Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов, получающих терапию препаратом Ондиво-А Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень частые (>1/10), частые (>1/100, 1/1 000, 1/10 000, 1/10), частые (>1/100, 1/1 000, 1/10 000,

Случаев передозировки выявлено не было. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии препаратом Опдиво. После начала терапии препаратом Опдиво глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием препарата на иммунную систему. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения препаратом не снижает эффективности препарата Опдиво.

Не замораживать. Не встряхивать. Хранить в защищенном от света в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

С осторожностью: Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени тяжелой степени; нарушение функции почек тяжелой степени. Пациенты с активными метастазами в головной мозг (или лептоменингеальными метастазами), активными аутоиммунными заболеваниями, пациенты, получающие терапию системными иммуносупрессорами, а также пациенты с исходным функциональным статусом но шкале ECOG > 2 были исключены из всех регистрационных исследований ниволумаба и ниволумаба в комбинации с ипилимумабом. В отсутствии данных ниволумаб следует применять с осторожностью у данных групп пациентов после тщательной оценки соотношения польза-риск, основанной на индивидуальных показателях. В клинических исследованиях ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом не принимали участие следующие группы пациентов: Меланома: пациенты с меланомой глаза/сосудистой оболочки глаза. Немелкоклеточный рак легкого: пациенты с клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Почечно-клеточный рак: пациенты с метастазами в головной мозг в анамнезе или активными метастазами в головной мозг. Классическая лимфома Ходжкина: пациенты с клиническими симптомами интерстициального заболевания легких. Рак головы и шеи: пациенты с раком носоглотки или слюнной железы в качестве первичного места расположения опухоли. Гепатоцеллюлярный рак: пациенты с нарушениями функции печени любого класса, кроме класса А по классификации Чайлд-Пью, в скрининг е; активное коинфицирование вирусом гепатита В/С или вирусом гепатита B/D. Исследований применения препарата Опдиво у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение препарата при беременности противопоказано. Во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата Опдиво женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции. Исследований касательно проникновения ниволумаба в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорожденного при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьезных побочных реакций у ребенка, применение препарата Опдиво в период грудного вскармливания противопоказано. Препарат Опдиво или препарат Опдиво в комбинации с ипилимумабом может вызывать тяжелые, в том числе с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как нежелательные реакции, обусловленные воздействием препарата Опдиво или ипилимумаба, могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на развитие иммуноопосредованной нежелательной реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения или исключения иной этиологии. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с последующим его возобновлением или без возобновления с назначением глюкокортикостероидов. В случае проведения иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами, предназначенной для устранения нежелательных реакций, после улучшения состояния снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно, в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Быстрое снижение дозы может привести к ухудшению тяжести или рецидиву нежелательных реакций. Иммуносупрессивная терапия препаратами, отличными от глюкокортикостероидов, назначается в случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения при применении глюкокортикостероидов. Применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует прекратить во время получения пациентом иммуносупрессивной дозы глюкокортикостероидов или проведения другой иммуносупрессивной терапии. Если препарат Опдив применяется в комбинации с ипилимумабом, перед началом лечения прочтите инструкцию по применению ипилимумаба. Оба препарата могут вызывать нежелательные реакции со стороны иммунной системы. В клинических исследованиях нежелательные реакции со стороны иммунной системы при применении ниволумаба в комбинации с ипилимумабом, возникали чаще, чем при применении ниволумаба в качестве монотсрапии. Большая часть нежелательных реакций со стороны иммунной системы, при должном лечении, включая применение глюкокортикостероидов и модификацию лечения, разрешились или состояние, вызванное ими, улучшилось. Препарат Опдиво или препарат Опдиво в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен при любых рецидивирующих иммуноопосредованных нежелательных реакциях от средней до тяжелой степени и отменен без возобновления при тяжелом иммуноопосредованном пневмоните и иммуноопосредованном гепатите, а также жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакциях. Необходимо назначение антибиотиков для профилактики развития оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Пациентам с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с наличием активирующих мутаций гена EGFR или транслокации ALK рекомендуется назначать терапию препаратом Опдиво после получения ими соответствующей таргетной терапии. Врач должен принимать во внимание эффект отсроченного действия препарата Опдиво при принятии решения о начале терапии у пациентов с быстро прогрессирующим заболеванием. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого пневмонита или интерстициального заболевания легких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита, таких как рентгенографические изменения (например, затемнение по типу матового стекла, очаги воспаления), одышка и гипоксия. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены. При пневмоните 3 или 4 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона. При пневмопите 2 степени тяжести (симптоматической) применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво или препарата Опдиво1' в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 2-4 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво" или препарата Опдиво1' в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдив в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков диареи и дополнительных симптомов колита, таких как боль в животе, слизь или кровь в стуле. Инфекции и связанные с ними симптомы должны быть исключены. При диарее или колите 4 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При диарее 3 степени тяжести применение препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При диарее или колите 3 степени тяжести применение препарата Опдиво в качестве монотерапии следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво в качестве монотерапии может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, применение препарата Опдиво в качестве монотерапии должно быть отменено без возобновления. При диарее или колите 2 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующую диарею или колит следует устранять при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5 - 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво или препарата Опдиво" в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 -2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого гепатита. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов гепатита, таких как повышение активности трансаминаз и общего билирубина. Инфекции и связанные с заболеванием симптомы должны быть исключены. При повышении активности трансаминаз и уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести применение препарата Опдиво" или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить без возобновления и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При повышении активности трансаминаз и уровня общего билирубина 2 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить. Персистирующий подъем уровня этих лабораторных показателей должен быть устранен при помощи введения глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5 - 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона, и применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления. У пациентов с гепатоцеллюлярным раком применение ниволумаба следует временно приостановить или отменить без возобновления на основании следующих критериев и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1- 2 мг/кг/день метилпреднизолона: при активности трансаминаз от>1 до 3 х ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от >5 до 10 х ВГН - применение ниволумаба следует приостановить. при активности трансаминаз от >3 до 5 х ВГН в начале лечения с повышением в течение лечения от >8 до 10 х ВП1 - применение ниволумаба следует приостановить. независимо от активности трансаминаз в начале лечения - при повышении в течение лечения активности трансаминаз до >10 х ВГН или повышении уровня общего билирубина 3 или 4 степени тяжести - применение ниволумаба следует отменить без возобновления. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелого нефрита и почечной дисфункции, поэтому пациенты должны наблюдаться на наличие их признаков и симптомов. У большинства пациентов отмечено бессимптомное повышение сывороточного креатинина. Должна быть исключена этиология, связанная с заболеванием. При повышении уровня сывороточного креатинина 4 степени тяжести применение препарата Опдиво" или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При повышении уровня сывороточного креатинина 2 или 3 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать прием глюкокортикостероидов в дозе, эквивалентной 0,5 - 1 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. В случае наступления ухудшения или отсутствия улучшения, которые продолжаются несмотря на прием глюкокортикостероидов, дозу глюкокортикостероидов следует увеличить до эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона и применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено без возобновления. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи тяжелой эндокринопатии, включая гипотиреоз, гипертиреоз, недостаточность коры надпочечников (включая вторичную недостаточность коры надпочечников), гипофизит (включая гипопитуитаризм), сахарный диабет и диабетический кетоацидоз. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов эндокринопатий и изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и основываясь на клинической оценке). У пациентов может отмечаться утомляемость, головная боль, изменение психического состояния, боль в животе, необычный ритм работы кишечника и гипотензия или неспецифические симптомы, которые могут иметь сходство с другими состояниями, такими как метастазы в головной мозг или сопутствующие заболевания. В случае отсутствия выявления иной этиологии, признаки и симптомы эндокринопатий должны считаться иммуноопосредованными. При симптоматическом гипотиреозе применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести заместительную терапию гормонами щитовидной железы. При симптоматическом гипергиреозе применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести терапию антитиреоидными препаратами. В случае острого тиреоидита должны назначаться глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Необходимо продолжать наблюдение за функцией щитовидной железы для контроля адекватности проводимой заместительной гормональной терапии гормонами щитовидной железы. При развитии жизнеугрожающего (4 степени тяжести) гипертиреоза и гипотиреоза применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено. При симптоматической недостаточности коры надпочечников 2 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и, в случае необходимости, провести физиологическое замещение глюкокортикостероидов. При тяжелой (3 степени тяжести) или жизнеугрожающей (4 степени тяжести) недостаточности коры надпочечников применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует отменить окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией надпочечников и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой заместительной терапии глюкокортикостероидами. При симптоматическом гипофизите 2-3 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, гормонозаместительную терапию. В случае острого гипофизита назначаются глюкокортикостероиды в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/день метилпреднизолона. При наступлении улучшения применение препарата Опдиво" или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом может быть продолжено после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. При жизнеугрожающем гипофизите 4 степени терапия препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом должна быть отменена окончательно. Необходимо продолжать наблюдение за функцией гипофиза и уровнем гормонов для контроля адекватности проводимой гормонозаместительной терапии. При симптоматическом диабете применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и провести, в случае необходимости, заместительную терапию инсулином. Необходим мониторинг уровня сахара в крови для контроля адекватности проводимой заместительной терапии инсулином. При развитии жизнеугрожающего диабета 4 степени тяжести применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть отменено окончательно. При терапии препаратом Опдиво были отмечены случаи развития тяжелой формы сыпи. При терапии препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом тяжелые формы сыпи развивались чаще. Применение ниволумаба или ниволумаба в комбинации с ипилимумабом следует приостановить при сыпи 3 степени тяжести и отменить без восстановления при 4 степени тяжести. При сыпи тяжелой степени назначается лечение глюкокортикостероидами в дозе, эквивалентной 1 - 2 мг/кг/день метилпреднизолона. Препарат Опдиво или препарат Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует назначать с осторожностью у пациентов, у которых ранее отмечались тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции при лечении иными иммуностимулирующими противоопухолевыми препаратами. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них со смертельным исходом. При возникновении симптомов или признаков синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить, а пациента необходимо перевести в специализированное отделение для мониторинга состояния и лечения. При подтвержденном синдроме Стивенса-Джонсона и токсическом эпидермальном некролизе, пациенту рекомендуется полное прекращение применения препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом. При терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи иммуноопосредованного энцефалита при отсутствии ясной альтернативной этиологии. Обследование пациентов с неврологическими симптомами может включать консультацию невролога, МРТ головного мозга и люмбальную пункцию (но не ограничиваться ими). Применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить у пациентов с впервые возникшими неврологическими признаками или симптомами умеренной или тяжелой степени и провести обследование для исключения инфекции или других причин неврологических нарушений умеренной или тяжелой степени. При исключении другой этиологии энцефалита, пациентам с иммуноопосредованным энцефалитом следует назначить кортикостероиды в дозе, эквивалентной 1-2 мг/кг/день преднизона, с последующим постепенным снижением дозы глюкокортикостероидов. При развитии иммуноопосредованного энцефалита препарат Опдиво или препарат Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует полностью отменить. Следующие иммуноопосредованпые нежелательные реакции были отмечены у менее 1 % пациентов, получавших лечение препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом во время проведения клинических исследований при любом дозировании и типе опухоли: панкреатит, увеит, демиелинизация, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевого и отводящего нервов), синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, энцефалит, гастрит, саркоидоз, дуоденит, миозит, миокардит, рабдомиолиз. В пострегистрационных наблюдениях во время терапии препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом были отмечены случаи развития синдрома Фогта-Коянаги-Хорада. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции должна быть проведена адекватная оценка для подтверждения их этиологии или исключения иных причин их появления. Исходя из тяжести нежелательной реакции, применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом следует приостановить и начать терапию глюкокортикостероидами. При наступлении улучшения прием препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом может быть продолжен после медленного снижения дозы глюкокортикостероидов. Препарат Опдиво или препарат Опдиво в комбинации с ипилимумабом должен быть отменен без возобновления при проявлении любых рецидивирующих тяжелых иммуноопосредованных нежелательных реакций и любых жизнеугрожающих иммуноопосредованных нежелательных реакций. Редкие случаи миотоксичности (миозит, миокардит, рабдомиолиз), некоторые со смертельным исходом, отмечались при применении препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом. В случае развития признаков и симптомов миотоксичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов, а также незамедлительно направить их на дополнительное обследование и лечение к соответствующему специалисту. В зависимости от тяжести миотоксичности применение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть приостановлено или прекращено и назначено соответствующее лечение. Отторжение трансплантата солидного органа было отмечено в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, получавших терапию PD-1/PD-L1 ингибиторами. Лечение препаратом Опдиво может увеличивать риск отторжения у реципиентов трансплантата солидного органа. Внезапно возникающие и тяжелые реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ), иногда с летальным исходом, были отмечены в пострегистрационных наблюдениях у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток и впоследствии получавших PD-1/PD-L1 ингибиторы. Применение ингибиторов PD-1/PD-L1, включая ниволумаб, назначаемых перед аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), может ассоциироваться с повышенным риском связанных с трансплантацией осложнений, включая реакцию ТПХ. Случаи летального исхода были отмечены в рамках клинических исследований. Необходимо осуществлять тщательный мониторинг пациентов для выявления признаков осложнений, связанных с трансплантацией, на ранних этапах. Во время клинических исследований отмечались случаи тяжелых инфузионных реакций. В случае развития тяжелых или жизнеугрожающих инфузионных реакций, введение препарата Опдиво или препарата Опдиво в комбинации с ипилимумабом должно быть прекращено с назначением соответствующей лекарственной терапии. Пациенты с легкой или умеренной инфузионной реакцией могут продолжать терапию препаратом Опдиво или препаратом Опдиво в комбинации с ипилимумабом под непрерывным наблюдением и проведением премедикации в соответствии с действующими стандартами профилактики инфузионных реакций. Каждый миллилитр лекарственного препарата Опдиво содержит 0,1 ммоль (или 2,5 мг) натрия, что должно учитываться при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия. Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения препаратом Опдиво до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

2 года