РЕВОЛЕЙД таб п/об 25мг 28 шт. сатып алу Алматыда

Повышенная чувствительность к элтромбопагу, а также к вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Миелодиспластический синдром (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у данной категории пациентов),

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст младше 3 лет (для данной лекарственной формы). С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, печени, пациентов с факторами риска тромбоэмболии (например, дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы). Препарат Револейд не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции печени >5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены. В случае, если лечение целесообразно, следует проявлять осторожность при применении препарата Револейд у пациентов с нарушением функции печени.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ. Беременность. Нет данных о применении препарата во время беременности у человека. В исследованиях у животных была выявлена репродуктивная токсичность при введении элтромбопага беременным животным в период органогенеза. Потенциальный риск для человека неизвестен. В случае применения препарата при беременности или при развитии беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Применение препарата при беременности возможно лишь в том случае, когда потенциальный риск для плода оправдан ожидаемой пользой для матери. Применение препарата Револейд не рекомендуется при беременности и у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих методы контрацепции. Данные исследований у животных. В исследованиях эмбриофетальной токсичности у крыс и кроликов элтромбопаг вводился самкам в период органогенеза. У самок крыс токсическая доза в 60 мг/кг/сут (что в 6 раз превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75 мг/сут и в 3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основе AUC у пациентов с хроническим гепатитом С при дозе 100 мг/сут) приводила к снижению веса плода и небольшому увеличению частоты развития шейных ребер. Никаких доказательств серьезных структурных пороков в исследование отмечено не было. У кроликов не было отмечено эффектов эмбриофетальной токсичности и тератогенности в дозах до 150 мг/кг/сут (в 0,5 раз больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75мг/день и в 0,3 раза превышало клиническое воздействие на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). В исследованиях пре- и постнатальной токсичности у беременных крыс элтромбопаг назначался с 6 дня гестации и вплоть до 20 дня лактации. Никаких побочных эффектов репродуктивную функцию матери или на развитие потомства при дозах до 20 мг/кг/сут отмечено не было (в 2 раза больше клинического воздействия на человека на основании AUC у пациентов с ИТП в дозе 75мг/день и аналогично клиническому воздействию на человека на основании AUC у пациентов с хроническим гепатитом С в дозе 100 мг/сут). Элтромбопаг был обнаружен в плазме крови потомства. Концентрация элтромбопага в плазме крови увеличивалась с дозой после введения препарата в фазу развития F0.

Грудное вскармливание. Нет данных о том, выделяется ли элтромбопаг или его метаболиты с грудным молоком у человека, или о их влиянии на грудных детей и на секрецию молока. Тем не менее элтромбопаг был обнаружен у потомства лактирующих крыс через 10 дней после рождения, что дает основание полагать, что элтромбопаг может выделяться в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или о продолжении/прекращении терапии препаратом Револейд принимая во внимание преимущества грудного вскармливания и ожидаемую пользу терапии для матери. Следует прекратить грудное вскармливание в случае необходимости применения препарата в период лактации.

Действующее вещество: Элтромбопаг оламина 25мг.

Вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30.

Стимулятор гемопоэза. Фармакодинамика. Механизм действия.

Тромбопоэтин (ТРО) - это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов и клеток-предшественников в костном мозге. Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена. Фармакокинетика. Параметры фармакокинетики элтромбопага при применении у взрослых с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) Средние геометрические значения плазменных параметров фармакокинетики элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых с ИТП:

Схема лечения элтромбопагом 50 мг один раз в сутки, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 8,01 (6,73; 9,53), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC(o-t) мкгхч/мл -108 (88; 134).

Схема лечения элтромбопагом 75 мг один раз в сутки, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 12,7(11,0; 14,5), площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» AUC(o-t) мкгхч/мл) - 168 (143; 198).

Средние геометрические значения фармакокинетических параметров элтромбопага в плазме крови в равновесном состоянии у пациентов с хроническим ВГС:

Доза элтромбопага (один раз в сутки) 25 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 6,40 (5,97; 6,86), AUC(o-t), мкгхч/мл - 118 (109, 128).

Доза элтромбопага (один раз в сутки) 50 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 9,08 (7,96; 10,35), AUC(o-t) - мкгхч/мл - 166(143, 192).

Доза элтромбопага (один раз в сутки) 75 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 16,71 (14,26; 19,58),

AUC(o-t) - 301 (250, 363).

Доза элтромбопага (один раз в сутки) 100 мг, максимальная концентрация (Смах), мкг/мл - 19,19 (16,81; 21,91),

AUC(o-t) - 354 (304,411).

Всасывание и биодоступность. Смах элтромбопага в плазме крови достигается через 2-6 часов после приема внутрь. Одновременный прием элтромбопага с антацидами и другими продуктами, содержащими поливалентные катионы (например, молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага. Абсолютная биодоступность элтромбопага при приеме внутрь не была установлена. На основании показателей выведения почками и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, показано, что расчетные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составило не менее 52%. Распределение.

Элтромбопаг в высокой степени связывается с белками плазмы крови человека (> 99,9%). Элтромбопаг является субстратом BCRP (белок резистентного рака молочной железы), но не является субстратом Р-гликопротеина или ОАТР1В1.

Метаболизм. Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным исследования с меткой радиоактивным изотопом, на долю элтромбопага в плазме крови приходится около 64% AUC(o-t).

Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится менее 10% радиоактивности в плазме крови, образуются путем глюкуронидации и окисления. По данным исследования с применением меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, установлено, что примерно 20% введенной дозы метаболизируется путем окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как

уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 - изоферментами, отвечающими за глюкуронидацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Выведение. После всасывания элтромбопаг подвергается активному метаболизму. Элтромбопаг выводится преимущественно через кишечник (59%); при этом 31% обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизмененном виде в моче отсутствует. В неизмененном виде через кишечник выводится около 20% элтромбопага. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 21-32ч.

Пациенты с нарушением функции почек

После применения однократной дозы 50 мг препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой степени AUCo-t элтромбопага снижалась на 32%, у пациентов с нарушением функции почек средней степени на 36%, у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени - на 60% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако у пациентов данной категории была выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Применять препарат у пациентов данной категории следует с осторожностью под постоянным контролем. Пациенты с нарушением функции печени. После однократного применения препарата в дозе 50 мг у пациентов с циррозом печени (нарушение функции печени) AUCo-t элтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с нарушением функции печени слабой степени, на 80% - у пациентов с нарушением функции печени средней степени, и на 93% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов данной категории выявлена существенная вариабельность экспозиции по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном применении препарата оценивалось посредством группового фармакокинетического анализа у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам данного исследования, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечено увеличение AUC(o-t) элтромбопага по сравнению с таковой у здоровых добровольцев, при этом значение AUC(o-t) возрастало с увеличением балловых показателей по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с нарушением функции печени легкой степени AUC(o-t) элтромбопага была приблизительно на 87-110% выше, а у пациентов с нарушением функции печени средней степени приблизительно на 141- 240%. Применять препарат у пациентов с ИТП и циррозом печени следует с осторожностью под постоянным контролем. У пациентов с хронической ИТП и нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы - 25 мг 1 раз в сутки. Раса. Влияние азиатской расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых взрослых (из них 31 азиатской расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 азиатской расы). По данным фармакокинетического анализа у пациентов с ИТП азиатской расы (т.е. японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня), AUC(o-t) элтромбопага была примерно на 87% выше, чем у пациентов не азиатской расы (преимущественно европеоидов); при этом коррекция дозы по массе тела не проводилась. Пол. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи популяционного фармакокинетического анализа у 111 здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 женского пола). По данным популяционного фармакокинетического анализа AUC(o-t) элтромбопага у пациенток с ИТП была примерно на 50% выше по сравнению с таковой у пациентов мужского пола; при этом коррекция доз по массе тела не проводилась. Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 635 пациентов с ВГС (260 — женского пола). По результатам оценки с помощью модели у женщин с ВГС AUC(o-t) элтромбопага была на 41% выше по сравнению с таковой у мужчин.

Пациенты пожилого возраста. Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели у пожилых пациентов (>60 лет) AUC(o-t) элтромбопага была на 36% выше по сравнению с более молодыми пациентами.

Дети старше 1 года. Фармакокинетика элтромбопага после приема внутрь один раз в сутки изучена у 168 детей в возрасте старше 1 года.

Кажущийся плазменный клиренс элтромбопага после приема внутрь у пациентов данной категории возрастает с увеличением массы тела. У пациентов азиатской расы кажущийся плазменный клиренс снижен примерно на 30%, кроме того, снижение данного показателя на 20% отмечено у пациентов женского пола.

301 (250, 363), мкгхч/мл - 166(143, 192). Схема лечения элтромбопагом Максимальная концентрация

(Стах), МКГ/МЛ Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-вре

Режим дозирования подбирают индивидуально на основании количества тромбоцитов. Препарат Револейд следует принимать по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приема таких продуктов как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например, катионы алюминия, кальция, железа, магния, селена и цинка). Таблетки препарата можно принимать с пищей, содержащей небольшое количество кальция (<50 мг) или предпочтительно не содержащей кальций. Пациенты с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой. Для достижения и поддержания количества тромбоцитов >50000/мкл применяют минимальную эффективную дозу препарата Револейд. Подбор дозы проводят, основываясь на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1-2 недель после начала

терапии препаратом, снижение происходило в течение 1-2 недели после ее прекращения.

Первоначальный режим дозирования. Взрослые и дети в возрасте 6-17 лет. Рекомендованная начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки.

У взрослых и детей в возрасте 6-17 лет азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Дети в возрасте 3-5 лет. Начальная доза препарата у пациентов данной категории составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) в возрасте 3-5 лет начинать терапию препаратом следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и коррекция дозы. Взрослые и дети старше 3 лет.

После начала терапии следует корректировать дозу препарата для поддержания количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл для уменьшения риска кровотечения. Не следует превышать дозу 75 мг в сутки. На протяжении всего курса терапии препаратом необходимо регулярно контролировать клинические гематологические показатели и показатели функции печени. Дозу препарата корректируют в зависимости от количества тромбоцитов в соответствии с таблицей 1.

Во время терапии препаратом Револейд необходимо проводить полный анализ крови еженедельно, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови, до стабилизации количества тромбоцитов на уровне >50000/мкл в течение по крайне мере 4 недель. После стабилизации количества тромбоцитов полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов и мазки периферической крови, необходимо проводить ежемесячно.

Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ИТП:

-количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, увеличить суточную дозу на 25 мг до максимальной дозы 75 мг/сутки*;

-количество тромбоцитов >50000/мкл - <150000/мкл, продолжить терапию препаратом в наименьшей суточной дозе и/или одновременную медикаментозную терапию ИТП для поддержания количества тромбоцитов,позволяющего

предотвратить кровотечение или уменьшить его интенсивность;

-количество тромбоцитов >150000/мкл, уменьшить суточную дозу на 25 мг. Через 2 недели оценить;

-количество тромбоцитов <250000/мкл, принять решение о дальнейшей коррекции дозы**;

-количество тромбоцитов >250000/мкл, отменить терапию препаратом; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг.

*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз через день, дозу увеличивают до 25 мг 1 раз в сутки.

**Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть возможность приема препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки. Терапию препаратом можно сочетать с иным медикаментозным лечением ИТП. При медицинской необходимости во время терапии препаратом Револейд следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов, чтобы избежать чрезмерного увеличения количества тромбоцитов. Как при повышении, так и при снижении дозы коррекцию проводят с «шагом» 25 мг/сут. Некоторым пациентам может потребоваться комбинация таблеток препарата с разной дозировкой в разные дни лечения или менее частое применение.

После любой коррекции дозы препарата количество тромбоцитов следует контролировать по крайней мере еженедельно на протяжении 2-3 недель. Спустя по меньшей мере 2 недели следует оценить эффект коррекции дозы на количество тромбоцитов для принятия решения о необходимости дальнейшего изменения дозы. У пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) повышать дозу следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии. Отмена препарата у взрослых и детей старше 3 лет. Лечение препаратом следует прекратить, если количество тромбоцитов не увеличивается до значения, достаточного для уменьшения риска кровотечений, после 4 недель терапии препаратом в дозе 75 мг в сутки. После отмены терапии возможно повторное развитие тромбоцитопении.

Пациенты с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоиитопенией Перед применением препарата Револейд одновременно с противовирусной медикаментозной терапией необходимо ознакомиться с полной инструкцией по медицинскому применению вышеуказанных лекарственных препаратов. Целью применения препарата на фоне антивирусной терапии является поддержание количества тромбоцитов, позволяющего предотвратить риск развития геморрагических осложнений, как правило, около 50000-75000/мкл. Следует избегать увеличения количества тромбоцитов >75000/мкл.

Для поддержания и достижения необходимого количества тромбоцитов применяют минимальную эффективную дозу препарата, необходимую для начала и оптимизации противовирусной терапии. Подбор дозы основан на изменении количества тромбоцитов. Препарат Револейд не предназначен для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях повышение количества тромбоцитов наблюдалось, как правило, в течение 1 недели после начала терапии препаратом. Первоначальный режим дозирования

Начальная доза препарата Револейд составляет 25 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы. Дозу препарата Револейд увеличивают с «шагом» 25 мг/сут каждые 2 недели до достижения количества тромбоцитов, оптимального для начала противовирусной терапии и в соответствии с таблицей. Перед началом противовирусной терапии необходимо контролировать количество тромбоцитов еженедельно. В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд. Во время противовирусной терапии необходимо корректировать дозу препарата Револейд таким образом, чтобы избежать снижения дозы пэгинтерферона в связи с возможным уменьшением количества тромбоцитов, что может увеличивать риск кровотечения. Количество тромбоцитов следует контролировать еженедельно до достижения стабилизации их количества (как правило около 50000/мкл - 75000/мкл). В дальнейшем следует ежемесячно контролировать показатели общеклинического анализа крови, включая определение количества тромбоцитов и мазок периферической крови. В случае, если количество тромбоцитов превышает целевое, следует рассмотреть возможность уменьшения суточной дозы препарата на 25 мг. Оценить эффект данной и любой последующей коррекции дозы следует через 2 недели. Не следует превышать дозу 100 мг/сут. Рекомендованная доза пэгинтерферона или рибавирина представлена в инструкции по медицинскому применению указанных препаратов.

Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ВГС во время:

-количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, увеличить суточную дозу на 25 мг, но не выше 100 мг в сутки;

-количество тромбоцитов >50000/мкл - <100000/мкл, продолжить терапию в наименьшей суточной дозе, чтобы избежать уменьшения дозы пэгинтерферона;

-количество тромбоцитов >100000/мкл - <150000/мкл, уменьшить суточную дозу на 25 мг. Спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы**;

-количество тромбоцитов >150000/мкл, прекратить прием препарата Револейд; увеличить частоту определения количества тромбоцитов до 2 раз в неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл, возобновить терапию в суточной дозе, уменьшенной на 25 мг.

*Для пациентов, получающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе 25 мг 1 раз через сутки. **В момент начала противовирусной терапии количество тромбоцитов может резко уменьшаться, при этом следует избегать немедленной коррекции дозы препарата Револейд. Отмена препарата

У пациентов с ВГС генотипа 1/4/6, независимо от решения о продолжении терапии интерферонами, следует рассмотреть отмену препарата Револейд в случае, если эффект от лечения противовирусными препаратами не достигнут на 12-ой неделе. Следует отменить терапию препаратом в случае, если после двух недель применения в суточной дозе 100 мг не достигнуто целевое количество тромбоцитов, необходимое для начала противовирусной терапии. Следует прекратить лечение препаратом Револейд, если после 24-недельной терапии обнаружена РНК ВГС. После отмены противовирусной терапии следует прекратить применение препарата Револейд при отсутствии иных показаний для его применения. Следует прекратить применение препарата Револейд в случае чрезмерного увеличения количества тромбоцитов или при клинически значимых отклонениях функциональных проб печени от нормы. Особая группа пациентов. Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Револейд у детей с ВГС не установлены. Пациенты с тяжелой апластической анемией. Начальная доза препарата Револейд составляет 50 мг 1 раз в сутки. У пациентов азиатской расы (таких как, китайцы, японцы, корейцы, тайцы и жители Тайваня) лечение препаратом Револейд следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки. Мониторинг и коррекция дозы. Для достижения гематологического ответа требуется коррекция дозы, как правило, до 150 мг, для чего может потребоваться до 16 недель с момента начала лечения препаратом. Дозу препарата Револейд следует увеличивать с шагом 50 мг каждые 2 недели, до дозы, необходимой для достижения целевого количества тромбоцитов >50000/мкл. У пациентов, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг. Не следует превышать дозу 150 мг в сутки. Следует регулярно контролировать клинические гематологические показатели и «печеночные» тесты на всем протяжении терапии и корректировать дозу препарата Револейд на основании количества тромбоцитов.

Коррекция дозы препарата Револейд для пациентов с ТАЛ:

-количество тромбоцитов <50000/мкл в течение по крайней мере 2 недель терапии, повысить суточную дозу на 50 мг, но не выше 150 мг в сутки. У пациентов азиатской расы или пациентов с нарушением функции печени, принимающих препарат в дозе 25 мг 1 раз в сутки, следует увеличить суточную дозу до 50 мг перед дальнейшим повышением дозы на 50 мг;

-количество тромбоцитов >50000/мкл - <150000/мкл, продолжить применение в наименьшей суточной дозе для поддержания количества тромбоцитов;

-количество тромбоцитов >150000/мкл - <250000/мкл, снизить суточную дозу на 50 мг. Спустя 2 недели оценить эффект от коррекции дозы и принять решение о дальнейшей коррекции дозы;

-количество тромбоцитов >250000/мкл, прекратить прием препарата Револейд не менее чем на 1 неделю. При количестве тромбоцитов <100000/мкл возобновить лечение в суточной дозе, сниженной на 50 мг.

После достижения количества тромбоцитов >50000/мкл, концентрации гемоглобина >10г/дл без трансфузий эритроцитной массы и абсолютного числа нейтрофилов, стабильно сохраняющихся на протяжении не менее 8 недель, дозу препарата Револейд следует снизить на 50%. При стабильно сохраняющихся вышеуказанных показателях через 8 недель после снижения дозы следует прекратить лечение препаратом с регулярным контролем показателей анализа крови. В случае отсутствия гематологического ответа после 16 недель лечения терапию препаратом Револейд следует отменить.

Особая группа пациентов. Дети. Безопасность и эффективность препарата Револейд у детей с тяжелой апластической анемией не установлены. Особые группы пациентов (для всех показаний)

Пациенты пожилого возраста. Имеются ограниченные данные по применению препарата Револейд у пациентов в возрасте 65 лет и старше. В клинических исследованиях не отмечено клинически значимых различий безопасности элтромбопага у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с более молодыми пациентами. Другие клинические данные также указывают на отсутствие различий в ответах на лечение у пожилых пациентов и пациентов более молодого возраста, однако нельзя исключить повышенную чувствительность к препарату у отдельных пациентов пожилого возраста. Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется. Однако в связи с ограниченным опытом применения в клинической практике у пациентов с нарушением функции почек препарат Револейд следует применять с осторожностью и на фоне тщательного мониторинга, например, контроля концентрации креатинина в сыворотке крови и показателей анализов мочи. Пациенты с нарушением функции печени. У пациентов с ИТП и нарушением функции печени (>5 баллов по шкале Чайлд-Пыо), препарат Револейд следует применять с осторожностью на фоне тщательного контроля состояния. При необходимости терапии препаратом Револейд у пациента с ИТП и нарушением функции печени лечение начинают в дозе 25 мг/сут. Увеличивать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции печени следует не ранее чем через 3 недели после начала терапии.

У пациентов с хроническим ВГС и нарушением функции печени, а также у пациентов с ТАА и нарушением функции печени препарат следует применять в дозе 25 мг 1 раз в сутки.

Обзор профиля безопасности. В 4 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях 530 взрослых пациентов с хронической ИТП принимали элтромбопаг. Длительность экспозиции элтромбопага в среднем составила 260 дней. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были гепатотоксичность и тромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, возникающими у по меньшей мере 10% пациентов, были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, лихорадка, усталость, гриппоподобное состояние, астения, озноб и периферическое отеки. В 2 контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом проводили 171 педиатрическому пациенту с хронической ИТП. Длительность экспозиции элтромбопага составила в среднем 171 день. Профиль побочных реакций был сопоставим с таковым у взрослых с некоторыми дополнительными нежелательными реакциями. Наиболее распространенными нежелательными реакциями у пациентов от 1 года и старше (> 3% и выше в сравнении с плацебо) были инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, кашель, диарея, лихорадка, ринит, боль в животе, боль в полости рта, зубная боль, кожная сыпь, увеличение ACT и ринорея. В 2 контролируемых клинических исследованиях лечение элтромбопагом проводили 955 пациентам с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией. Длительность экспозиции элтромбопагом в среднем составила 183 дня. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были гепатотоксичность итромботические/тромбоэмболические осложнения. Наиболее распространенными нежелательными реакциями, возникающими у по меньшей мере 10% пациентов, были: головная боль, анемия, снижение аппетита, бессонница, кашель, тошнота, диарея, алопеция, кожный зуд, миалгия, лихорадка, усталость, гриппоподобные заболевания, астения, озноб и периферические отеки. Безопасность применения элтромбопага при апластической анемии тяжелой степени тяжести оценивалась в открытом неконтролируемом исследовании (N = 43), в котором 12 пациентов (28%) лечились в течение 6 месяцев, а 9 пациентов (21%) получали лечение более 1 года. Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были фебрильная нейтропения и сепсис/инфекция. Наиболее частыми нежелательными реакциями, возникающими у не менее 10% пациентов, были: головная боль, бессонница,

головокружение, кашель, одышка, боль в полости рта, ринорея, тошнота, диарея, боль в животе, повышение трансаминаз, экхимозы, артралгия, мышечные спазмы, боли в конечностях, утомляемость, фебрильная нейтропения и лихорадка. Частота нежелательных реакций (HP), выявленных в клинических исследованиях: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000 - <1/1 000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Нежелательные реакции у пациентов с хронической ИТП. Взрослые.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - фарингит, инфекции мочевыводящих путей, грипп, герпес полости рта и губ, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции дыхательных путей, гингивит, инфекции кожных покровов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение концентрации гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение концентрации гемоглобина, наличие миелоцитов, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Нарушения психики: нечасто - нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - парестезия; нечасто - дисгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип).

Нарушения со стороны органа зрения: часто - катаракта, сухость глаз; нечасто - нечеткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, повышенное слезоотделение, ретинальное кровоизлияние, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - боль в ухе, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое нарушение, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, «приливы» жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение «прилива крови», гематома.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; нечасто - носовое кровотечение, эмболия легочной артерии, инфаркт легкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: «очень часто» - диарея; часто - тошнота, диарея, изъязвление слизистой оболочки полости рта, зубная боль; нечасто - запор, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение «переполнения» живота, рвота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из десен, глоссодиния, геморрой, кровотечение из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений; нечасто - холестаз, поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - алопеция, кожная сыпь; нечасто - гипергидроз, генерализованный кожный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, «холодный» пот, эритема, меланоз, нарушение пигментация кожи, нарушение окраски кожи, шелушение кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто - боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести; нечасто - мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение концентрации креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто меноррагия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, периферический отек, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль в грудной клетке, лихорадка, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - увеличение концентрации альбумина в крови, повышенная активность щелочной фосфатазы, увеличение концентрации общего белка, увеличение массы тела, уменьшение концентрации альбумина в крови, увеличение pH мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечсто - ушиб, солнечный ожог.

Дети и подростки (в возрасте от 1 года до 17 лет)

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей; часто - ренит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - боль в животе, зубная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, боль в ротоглотке, ринорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - лихорадка.

Нежелательные реакции у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто - инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей,

бронхит, назофарингит, грипп, герпес полости рта и губ, фарингит, гастроэнтерит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто - злокачественные новообразования печени.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто снижение аппетита; часто гипергликемия, патологическое уменьшение массы тела.

Нарушения психики: очень часто бессонница; часто - депрессия, тревога, нарушение сна, состояние спутанности сознания,

возбуждение.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаза, желтушность склер,

ретинальное кровоизлияние.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:

часто - головокружение.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке,

продуктивный кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто -тошнота, диарея; часто рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печеночная недостаточность, лекарственное поражение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожный зуд, алопеция; часто - кожная сыпь, сухость кожи, экзема, зудящие кожные высыпания, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражение кожи.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - миалгия; часто - артралгия, мышечные спазмы, боль в спине, боль в конечностях, костномышечная боль, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отек, гриппоподобное заболевание, озноб; часто - раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, некардиальная боль в грудной клетке, отек, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в грудной клетке, зуд в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение концентрации билирубина в крови, уменьшение массы тела,

лейкопения, уменьшение концентрации гемоглобина, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, увеличение международного нормализованного отношения, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), гипергликемия, уменьшение концентрации альбумина в крови, удлинение интервала QT на электрокардиограмме.

Нежелательные реакции у пациентов с ТАА

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто головная боль.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень часто: кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - боль в животе, диарея, тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто повышение активности трансаминаз.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто: кровоподтеки; часто кожная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия, мышечный спазм, боль в конечностях.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

очень часто - головокружение, утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия.

Пострегистрационные исследования. При применении элтромбопага в пострегистрационном периоде были зарегистрированы следующие HP.

Нарушения со стороны сосудов: редко тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно - нарушение окраски кожных покровов.

Описание отдельных нежелательных реакций.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения.

В 3 контролируемых и 2 неконтролируемых клинических исследованиях среди взрослых пациентов с хронической ИТП, получавших элтромбопаг (п = 446), у 17 пациентов было в выявлено в общей сложности 19 тромботических/тромбоэмболических осложнений, которые включали в себя (в порядке убывания) тромбоз глубоких вен (п = 6), легочная эмболия (п = 6), острый инфаркт миокарда (п = 2), церебральный инфаркт (п = 2), эмболия (П = 1).

В плацебо-контролируемом исследовании (п = 288, популяция для оценки безопасности) спустя 2 недели после проведенной терапии при подготовке к инвазивным процедурам у 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, были отмечены 7 тромботических/тромбоэмболических осложнений портальной венозной системы и 2 из 145 (1%) пациентов в группе плацебо сообщили о 3 тромботических/тромбоэмболических осложнениях. У пяти из 6 пациентов, получавших элтромбопаг, были отмечены тромботические/тромбоэмболические осложнения при уровне тромбоцитов > 200 000/мкл. Специфических факторов риска у пациентов с возникшими в ходе терапии тромботическими/тромбоэмболическими осложнениями, за исключением количества тромбоцитов > 200 000/мкл, выявлено не было.

Цитогенетические аномалии. В несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 8 (19%) пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические аномалии были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследовании.

Развитие тромбоцитопении после прекращения лечения.

В 3 контролируемых исследованиях у пациентов с ИТП наблюдалось кратковременное снижение количества тромбоцитов до значений, ниже исходных, у 8% пациентов, принимавших элтромбопаг, и 8% пациентов группы плацебо.

Цитогенетические аномалии. В несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 8 (19%) пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) цитогенетические аномалии были обнаружены у 4 из 28 (14%) и у 4 из 62 (6%) пациентов в каждом исследовании.

Гематологические злокачественные новообразования.

В несравнительном открытом исследовании у трех (7%) пациентов с ТАА был диагностирован миелодиспластический синдром после прохождения курса лечения элтромбопагом. В двух исследованиях (ELT116826 и ELT116643) у 1 из 28 (4%) и у 1 из 62 (2%) пациентов был диагностирован миелодиспластический синдром (МДС) или острый миелоидный лейкоз в каждом исследовании.

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 5000 мг элтромбопага. При этом отмечались следующие симптомы: нераспространенная сыпь, транзиторная брадикардия, утомляемость и повышение активности АЛТ и ACT. Ферменты печени, измеренные между 2 и 18 днем после приема обозначенной дозы элтромбопага, достигли превышения в 1,6 раза верхней границы нормы показателя ACT, в 3,9 раз - показателя АЛТ и в 2,4 раза - общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672000/мкл на 18 день после приема обозначенной дозы, а максимальное количество тромбоцитов составляло 929000/мкл. Все симптомы были разрешены без осложнений в ходе терапии. Лечение. В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. В случае передозировки следует рассмотреть вопрос о приеме внутрь препаратов, содержащих катионы металлов, например, кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбопага. Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования. Поскольку почечная экскреция не является основным путем выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего, гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Розувастатин: исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов ОАТР1В1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследованиях in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. При одновременном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина под тщательным контролем. В клинических исследованиях элтромбопага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы последнего на 50 %. При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами белков переносчиков органических анионов (ОАТР1В1) и BCRP следует соблюдать осторожность.

Влияние элтромбопага на другие лекарственные препараты.

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов ОАТР1В1, но является его ингибитором. В исследовании in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата ОАТР1В1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39 здоровых взрослых добровольцев отмечено повышение Смах розувастатина в плазме крови на 103 % и AUCО-оt на 55 %. Однократное применение 50 мг элтромбопага с циклоспорином в дозе 200 мг (ингибитором BCRP) приводило к уменьшению Смах и AUC элтромбопага на 25% и 18% соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина приводило к уменьшению Смах и AUC элтромбопага на 39% и 24% соответственно. Возникновение взаимодействий также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение состояния пациента в отношении нежелательных реакций со стороны статинов.

Субстраты ОАТР1В1 и BCRP: одновременное применение элтромбопага и субстратов ОАТР1В1 (например, метотрексата) и субстратов BCRP (например, топотекана и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450: в исследованиях с микросомами печени человека выявлено, что элтромбопаг (до 100мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирование ферментов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4/5 и 4А9/11 цитохрома CYP450, но являлся ингибитором цитохромов CYP2C8 и CYP2C9, что подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней 24 у здоровых добровольцев мужского пола не зарегистрировано признаков ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов 1А2 (кофеин), 2С19 (омепразол), 2С9 (флурбипрофен) или ЗА4 (мидазолам). Клинически значимых взаимодействий при одновременном применении элтромбопага и субстратов CYP450 не ожидается.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: при одновременном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира коррекции дозы элтромбопага не требуется. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений экспозиции телапревира в плазме крови.

При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUQo-т) боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение Смах на 20 % и снижение Cмin на 32 %. Клиническая значимость снижения Cмin не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль супрессии вируса гепатита С.

Влияние других лекарственных препаратов на элтромбопаг.

Циклоспорин: в исследованиях in vitro установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP. Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 мг и 600 мг циклоспорина (ингибитора BCRP), которое не расценено как клинически значимое. На протяжении курса терапии элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчета количества тромбоцитов. Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2-3 недель на фоне одновременного применения препарата с циклоспорином. На основании количества тромбоцитов возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов): элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтробопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1524 мг алюминия гидроксида и 1425 мг магния карбоната) приводило к снижению AUCo-°o элтромбопага в плазме крови на 70 % и Смах на 70%. Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага, следует принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере, за 2 часа до или через 4 часа после приема элтромбопага.

Взаимодействие с пищей: прием однократной дозы элтромбопага 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатели AUC на 59 % и Смах на 65 %. Пища с небольшим содержанием кальция (< 50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащенные (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащенное соевое молоко, необогащенную крупу не оказывает существенного влияния на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище.

Комбинация лопинавира с ритонавиром: одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2-3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8: элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие отдельный фермент, по-видимому, не оказывают значимого влияния на концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут повышать (например, флувоксамин) или снижать (например, рифампицин) концентрацию элтромбопага в плазме крови.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита С: результаты исследования фармакокинетического взаимодействия препаратов показали, что одновременное применение повторных доз боцепревира по 800 мг каждые 8 часов или телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов с однократным введением элтромбопага в дозе 200 мг не влияло на экспозицию элтромбопага в плазме крови на клинически значимом уровне.

Лекарственные препараты, используемые для терапии ИТП: к лекарственным препаратам, используемым для терапии ИТП в комбинации с элтромбопагом в клинических исследованиях, относились кортикостероиды, даназол, и/или азатиоприн, внутривенный иммуноглобулин и анти-И-иммуноглобулин. Следует контролировать уровень тромбоцитов при одновременном применении элтромбопага с другими лекарственными средствами терапии ИТП, во избежание выхода показателя количества тромбоцитов за рамки рекомендованного диапазона значений.

Хранить при температуре не выше 30° С, в недоступном для детей месте.

При применении элтромбопага в сочетании с терапией интерфероном существует повышенный риск развития нежелательных реакций, включая потенциально летальную декомпенсацию функции печени и тромбоэмболические осложнения у пациентов с хроническим ВГС, сопровождающимся тромбоцитопенией и прогрессирующим хроническим поражением печени, что определяется низкими уровнями альбумина  35 г/л или баллом  10 по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени). Кроме того, преимущества терапии, обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным альбумином < 35 г/л) по сравнению с группой в целом. Терапия элтромбопагом у таких пациентов должна быть начата только специалистами, имеющими опыт в терапии прогрессирующего ВГС, и только тогда, когда риски тромбоцитопении или отказ от проводимой противовирусной терапии требуют вмешательства. Если проведение терапии клинически оправдано, необходим тщательный мониторинг таких пациентов. Гепатотоксичностъ. Применение элтромбопага может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, тяжелые гепагоксические явления и поражение печени с возможным летальным исходом. В клинических исследованиях у пациентов (как взрослых, так и детей) с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных АЛТ, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части легкий (1-2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. В трех плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых с хронической ИТП у 1 пациента в группе плацебо и у 1 пациента в группе, получавших лечение элтромбопагом, наблюдалось нарушение функции печени 4 степени тяжести. По данным двух плацебо- контролируемых исследований у пациентов возрасте от 1 года до 17 лет с хронической ИТП нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ, в 3 раза превышающие верхний предел нормы, были отмечены у 4,7% и 0% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо, соответственно. По данным 2-х плацебо-контролируемых исследований нежелательные реакции в виде повышения активности АЛТ у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7% и 4,0% пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно. В 2-х контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи 3 -кратного увеличения активности АЛТ или ACT выше верхней границы нормы (ВГН) у 34% и 38% пациентов в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи 1,5-кратного увеличения концентрации общего билирубина выше значения ВГП в 76% и 50% в группе элтромбопага и в группе плацебо соответственно.

Сывороточную активность АЛТ, ACT и концентрацию билирубина необходимо измерить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после достижения стабильной дозы.

Повторное исследование после выявления отклонения показателей функции печени от нормы проводят в течение 3-5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрацию его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню. Лечение элтромбопагом прекращают в случае  3-кратного превышения активности АЛТ ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или  3-кратном увеличении относительно исходного уровня (или > 5-кратного увеличения ВГН, в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и следующих признаков: прогрессирование нарушения, либо сохранение нарушения на протяжении  4 недель, либо его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина, либо его сочетание с клиническими симптомами поражения печени или признаками декомпенсации функции печени. У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП и ТАА и нарушениями функции печени следует начинать с минимальной начальной дозы.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами).

Декомпенсация функции печени у пациентов с хроническим гепатитом С: необходим мониторинг пациентов с низким уровнем альбумина (< 3,5 г/л) или баллом  10 по шкале MELD. У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерферонами-альфа может существовать риск декомпенсации функции печени. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопепией и ВГС, в которых элтромбопаг применяли по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит), чаще отмечались в группе элтромбопага (11%), чем в группе плацебо (6%). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (<35 г/л) или баллом  10 по шкале MELD) риск декомпенсации функции печени был в 3 раза выше, а также было отмечено увеличение риска нежелательных реакций с летальным исходом по сравнению с пациентами с менее выраженным поражением печени. Кроме того, преимущества терапии, обеспечивающей устойчивый вирусологический ответ по сравнению с плацебо, были незначительными у данных пациентов (в особенности у пациентов с исходным альбумином <35 г/л) по сравнению с группой в целом. Элтромбопаг следует назначать таким пациентам только после тщательной оценки ожидаемого эффекта от терапии по сравнению с возможными рисками. Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени.

Применение с антивирусными препаратами прямого действия.

Не изучены эффективность и безопасность одновременного применения элтромбопага с противовирусными препаратами прямого действия, разрешенными для лечения хронического гепатита С (ингибиторы протеазы вируса гепатита С, нуклеозидные ингибиторы полимеразы, ненуклеозидные ингибиторы полимеразы, NS5A ингибиторы).

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения.

Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов как ниже, так и в пределах нормы.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (таких как мутация фактора V Лейдена, дефицит антитромбина III (АТIII), антифосфолипидный синдром и др.) следует уделять особое внимание при применении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения. В исследованиях по ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8%) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали: эмболию, в том числе легочную эмболию, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит. Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (  5 баллов по шкале Чайлд-Пьо), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени. В 2-х контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном (п=1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших элтромбопаг, и у 6 из 484 пациентов (1%), получавших плацебо, отмечались тромботические или тромбоэмболические осложнения (как венозные, так и артериальные). События преимущественно были нетяжелыми и разрешились к концу исследования. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромбоэмболических осложнений в обеих группах (2% пациентов, получавших элтромбопаг и < 1% пациентов, получавших плацебо). Временной связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. У пациентов с низким уровнем альбумина (< 35 г/л) или баллом  10 по шкале MELD отмечено двукратное увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений, в сравнении с пациентами с более высоким уровнем альбумина; пациенты в возрасте 60 лет и старше имели двукратное увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений, чем более молодые пациенты. Элтромбопаг следует применять для лечения таких пациентов только после тщательного сравнения ожидаемой пользы и возможных рисков. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии. В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (п = 288), перенесших плановые инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней. У шести из 143 (4%) взрослых пациентов с хронической болезнью печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явления (все в системе воротной вены), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у двух из 145 (1%) пациентов (1 случай в системе воротной вены, и 1 случай инфаркта миокарда). У пяти пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 30 дней после завершения приема элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200000/мкл. Препарат Револейд не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например, биопсия печени, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом.

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Прогрессирование существующего миелодистастического синдрома (МДС). Агонисты TPO-R являются факторами роста, приводящими к росту и дифференцировке клеток-предшественников, в т.ч. дифференцировке и выработке тромбоцитов. Экспрессия TPO-R происходит на поверхности клеток миелоидного ростка. Существует опасение, что применение агонистов TPO-R может стимулировать прогрессирование существующих злокачественных гематологических заболеваний, таких как МДС. В клинических исследованиях при применении агонистов TPO-R у пациентов с МДС отмечены случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток, а также случаи прогрессии МДС до острого миелоидного лейкоза. С целью подтверждения диагноза ИТП или ТАА у пациентов пожилого возраста следует исключить другие клинические состояния, проявляющиеся тромбоцитопенией, в частности, исключить диагноз МДС. Следует учесть возможность проведения пункции и биопсии костного мозга на протяжении течения заболевания и терапии, в особенности у пациентов старше 60 лет, пациентов с системными проявлениями или патологическими проявлениями, такими как увеличение количества бластных клеток в периферической крови. Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены. Противопоказано применение элтромбопага для коррекции тромбоцитопении,

обусловленной МДС, или другими состояниями, кроме одобренных показаний к применению, вне рамок клинических исследований.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований. Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например, МДС. В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (п=493) и ВГС (п=1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими элтромбопаг. Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий солидных опухолей (толстой кишки, предстательной железы, яичников и легких).

Цитогенетические аномалии и развитие МПС/острого миелоидиого лейкоза у пациентов с тяжелой апластической анемией. Известно, что цитогенетические аномалии встречаются у пациентов с тяжелой апластической анемией. Нет данных, свидетельствующих, что элтромбопаг способствует повышению риска развития цитогенетических нарушений у пациентов с ТАА. В клиническом исследовании элтромбопага II фазы у пациентов с тяжелой апластической анемией частота новых цитогенетических аномалий была отмечена у 19% пациентов [8 из 43 пациентов (у пяти из них были отмечены изменения в хромосоме 7]). Среднее время развития цитогенетических аномалий от начала исследования составило 2,9 месяцев. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ТАА у 4% пациентов (5 из 133) был диагностирован МДС. Среднее время от начала лечения элтромбопагом до постановки диагноза составило 3 месяца. Для пациентов с ТАА, резистентных или предварительно прошедших курс иммуносупрессивной терапии, рекомендуется цитогенетическое исследование аспирата костного мозга до начала терапии элтромбопагом, спустя 3 месяца после начала лечения и через 6 месяцев после окончания применения элтромбопага. Если обнаруживаются новые цитогенетические аномалии, необходима оценка целесообразности продолжения терапии элтромбопагом.

Катаракта. В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендовано плановое наблюдение пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (п=1439), сообщалось о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8% пациентов в группе элтромбопага и 5% пациентов в группе плацебо. Удлинение интервала QТ/QТс. Исследование влияния препарата на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг в сутки, не выявило клинически значимого эффекта препарата на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных ВГС. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена. Влияние на фертильность. В исследованиях у животных элтромбопаг не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность у особей мужского и женского пола при применении в дозах, в 2-3 раза превышающих рекомендованные для человека (исходя из величины AUC).

Утрата ответа на терапию элтромбопагом. Утрата ответа или неспособность поддерживать количество тромбоцитов при лечении элтромбопагом в рекомендуемом диапазоне требует поиска причины, объясняющей утрату/потерю ответа.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ. Исследования по влиянию элтромбопага на способность к управлению автомобилем или работе с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.

Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений элтромбопага.

3 года